雅美之途
教育，人文，社會
在我們的極力呼籲下，在中國最與西方接軌的城市上海，終於可能打開一個缺口，那就是中國或許會從上海開始進口國外先進的mRNA疫苗。
為此努力呼籲的國際知名免疫學家和耶魯前教授傅新元在群裏說：“各方呼籲 終於有結果了？希望如此。明天晚上還有一個較全麵的 interview 文章出來[Worship][ThumbsUp] 訥於言 在此生命攸關的issue 不可行 [Facepalm]。大勢所趨 也期望決策機構 從善如流 ”。
我在上班路上必須在森林公園停留後在群裏讚揚老傅：“老傳正在做一件很有意義和擁有擔當的事情，我們支持你，謝謝????”。
老傅曾經在群裏尋找過在紐約因新冠去世的哥哥，所以新冠對他來說有切身之痛。他不希望這種事情也發生在中國大陸，我們為中國仍然存在擁有良知的科學家而高興。
中國現在需要做的是我在前文中呼籲的兩點：
“現在中國需要采取的最及時的措施是這麽兩點：
首先是及時批準複必泰疫苗，早應該批準了，僅憑輝瑞被FDA批準並且被億萬民眾安全應用就應該被批準，況且輝瑞在報批FDA時還用過複星在中國的動物實驗數據。
第二個需要做的事就是努力攻關解決複星疫苗工業化的產能問題，既能大規模生產又必須保證質量。現在據“又一個黎明複旦”的知情人透露，複星沒有在中國生產，也就是說他們供應台灣和香港的數以萬計的疫苗是在德國生產的”。
我們知道複星的德國合作方BioNTech的產能不可能滿足中國的需求，複星公司也沒有在中國大陸生產複必泰疫苗，所以中國還需要與輝瑞和Moderna談判進口事宜，強生和牛津的腺病毒疫苗就不用買了。
耶魯著名免疫學家Akiko Iwasaki的研究結果還為中國節約進口疫苗打開了一條通路：那就是先打二針科興疫苗，然後再追加一針輝瑞加強針。我長期對混打持觀望態度，因為找不到免疫學解釋，各種疫苗的抗原不同，免疫記憶對同種抗原才最有效。現在耶魯的結果認為能行，我們就聽她們的，其實最原始的這種實踐是UConn的華裔教授提出的。
還有一天上海浦東和浦南就會在愚人節解封，但是最新消息稱因為疫情加重浦東恐怕不會按原計劃解封。希望這個疫苗消息也不是為了愚人的，我們明白批不批複必泰，權力掌握在京城人的手裏。
另外一點我想指出來的是，國內科學家廣泛引用香港關於科興疫苗的98%防治重症的結論來為自己的觀點背書是錯誤的，例如浙大王立銘使用它與UCLA流行病學係主任張作風爭論。香港的結論仍然是一個有待被證實的東西，至少我是不相信的，現在稱科興與輝瑞擁有相似的保護力是十分危險的。
王立銘甚至反對給上海老人趕快打複必泰加強針，打了加強針抗體在十天內就可以上來，他為什麽說對上海太晚了？現在上海封城慘狀讓我們想起當年的武漢，居然還有人說立即給老年人打加強針不現實，而他卻對千萬人的荒唐核酸檢測無動於衷。從王立銘的判斷讓我更擔心未來浙大學生的質量，浙大至今沒有培訓出任何美國三大科學院的院士。同濟一個醫學院都有兩位，還有幾位已經達到院士級別的美國傑出教授。
中國己經進口了輝瑞的口服抗新冠病毒藥，進口疫苗應該是順理成章的事，那些鼓歡美國mRNA疫苗對老年人副作用大的報道純粹是不知道自己在說什麽。輝瑞疫苗己經被批準給幼兒使用了，它已經成為人類曆史上最廣泛使用的疫苗，為阻止新冠在美國與歐洲的流行立了大功。
美國疫苗被批準後首先麵向的是老年人，資深的阿肯森教授是首批打的，伸出胳膊就打，還打了加強針。這樣使他在疫情最瘋狂的日子都雷打不動全日製上班，每天穿越醫院幾乎到處都是病毒的長廊，在我們都躲在家裏的時候。
國內很多頭麵人物為了自身的利益仍然在和浠泥，還在拿什麽不知道未來病毒變異是什麽而拒絕國外的先進疫苗與經驗教訓，這是他們死撐封城的“科學基礎”。他們還在談可能出現傳播率比奧密克戎亞群更高和毒性比Delta更強的毒株，他們不知道病毒在與人類的搏奕過程中，己經選擇了一條降低毒性讓自己能夠成活的途徑。
中國在宣傳馬克思主義哲學的時代曾經大麵積介紹達爾文的進化論，通過山東海洋學院方宗熙的版本，國內現在生物學的所謂人物們應該知道這些，但是他們恐怕在北大清華的講台上也不知道怎麽講解達爾文。
我不能說傳播更廣和毒性更強的突變株不可能出現，隻是說這種可能很小，即使出現我們身體通過自然感染和疫苗建立的免疫力也會起作用。
現在美國的春天十分迷人，周末我們將會在資深植物學家帶領下參觀美麗的密蘇裏植物園，他說在室外不需要戴口罩。他的信心來自美國的新冠闖過重山峻嶺之後，現在美國新冠的住院率是疫情以來最低的。支撐這個曲線的基礎是CDC認為絕大多數美國人己經擁有了抗體，研究模型預測在16歲以上的美國人群中高達95%已經擁有了中和抗體，在這種情況下美國再次爆發新冠的可能性不高。
中國不鬧到自己的最大城市上海封城是不會回頭的，希望上海再少發生因為荒唐封城和全民核酸可能導致的次生災害。
上海是分不同時間段封城，先從3/28-4/1封浦東和浦南，4/1-4/5再封浦西。隻能說比武漢封城有進步，武漢是漢口、漢陽和武昌同時封，隻給大約十幾個小時。如果全封中國的最大城市，實在令吹牛到天上的人沒麵子。
這是我在一年多前解釋為什麽mRNA那麽有效的文章，現在仍然有用。中國如果當時有人認真閱讀和實施後，香港就不會死那麽多的老人。根據我現在閱讀的資料表明，中國仍然不給有基礎病的老齡人打疫苗，包括我那80多歲的父親，我也沒有辦法。
mRNA疫苗優於滅活疫苗的免疫學基礎 (2021-01-06 16:53:45)-雅美之途
1995年授予免疫學領域的拉斯卡獎，50%後來得了諾貝爾獎。左邊五位是授予免疫學領域，右邊Barry Marshall是因幽門螺杆菌獲獎。Unanue為右二，Rolf Zinkernagel和Peter Doherty分別為左二和左三。Unanue為了競爭隨後的諾貝爾獎，在90年代初以為哈佛病理係主任和諾貝爾獎得主Benacerraf祝壽為由，將這些人全部邀請來St. Louis，但是還是沒有如願得到諾貝爾獎。
正文
我經常被問及關於滅活疫苗和mRNA疫苗優劣的問題。旅歐的遺傳學家同學拒絕打輝瑞疫苗，稱隻等著打滅活疫苗，我對他說你真是有種。不講科學，隻要信念堅定，其實mRNA疫苗是遠優於滅活疫苗的。
現在分享一位在美國行醫的同濟校友問我的問題：“mRNA 疫苗的確需要長期觀察才能建立更好的安全性。但由於對新冠病毒在感染後是否也會整合到人體也不是太清楚。打滅活疫苗不也是將病毒的 DNA 或 mRNA 打到人體了嗎？ 為什麽說滅活新冠病毒滅活疫苗就安全一些呢？ 不是太明白“
這是我的回答，有點展開。
滅活疫苗中的蛋白質和核酸都具有免疫原性，理論上都能刺激機體產生抗體，但是機體對它們的反應有個免疫支配性的機製，也就是隻產生1-2種主要的抗體，對於新冠來說就是產生抗中和抗原的抗體，這是比較幸運的事情。滅活疫苗也會刺激產生非中和性抗原的抗體，這些抗體容易讓人擔心產生抗體依賴性增強效應（ADE)，使再次感染病毒時病情加重，現在還沒有在新冠中看到ADE。任何蛋白、核酸和脂質類抗原要有能力刺激產生抗體，都必須被APC (antigen presenting cells）通過內吞功能進入細胞體內，APCs包括巨噬細胞、樹突狀細胞或B細胞或其他非免疫細胞。
抗原進入之後會發揮兩個重要的功能，一個就是與MHC I結合，然後呈遞給CTL (CD8+ T 細胞）使殺傷性T細胞激化去對付入侵或變異的腫瘤細胞，另外一些抗原與MHC II分子結合後呈遞給CD4+ T細胞，這類輔助T細胞則能刺激B細胞分化成漿細胞產生抗體，或其他長久記憶性細胞。
這些抗原進去必須與MHC結合才能呈遞出去，就是免疫學上著名的MHC限製性機理，發現這個機製的瑞士 (Rolf Zinkernagel )和澳大利亞（Peter Doherty) 科學家因此獲得諾貝爾獎。那個實驗做得漂亮極了，堪稱科學之經典，非常聰明。兩個沒有固定教授職位的人在澳洲堪培拉相遇，黃金合作期產生海量高質量論文，然後分別回歐洲和來美國發展，Peter Doherty早已經從美國田納西重返澳洲了。他們當時是做病毒(LCM) 感染的殺傷實驗，同一種腦病毒隻有感染了與殺傷性T細胞同源的細胞，殺傷性T細胞才發動攻擊。如果不同源，殺傷性T細胞就見死不救。這隻是個實驗現象，後來才發現這裏是必須識別那裏與病毒抗原結合了MHC分子，所謂知己知彼 百戰不殆，免疫係統的知己知彼是通過MHC來完成的。這裏存在深刻的哲學內涵，我們首先應該認識清楚我們自己，才能在紛亂的世界中求生存。所以諾貝爾獎必須授Rolf 和Peter Doherty, 是否加入第三位那就看諾貝爾委員會的取舍了。
這裏需要提及一點科學的傳承，做出mRNA疫苗的德國公司BioNtech總裁Ugur Sahin是Rolf Zinkernagel 的博士後。
但是蛋白質進去後整段是不能與MHC結合的，必須被蛋白酶切成小多肽片段後才能與MHC結合，這是聖路易斯華大教授Emil Unanue的貢獻。他們和哈佛的另二位解出MHC結構的人，共五位獲得拉斯卡獎，然而諾貝爾獎隻給了瑞士和澳洲裔美國科學家。Unanue還是發現抗原提呈功能的人，尤其是開創了巨噬細胞提呈抗原的領域，這些都是諾貝爾獎級別的工作。mRNA疫苗遵循同樣的功能，mRNA進入細胞後利用細胞內的蛋白合成核糖體裝置合成S蛋白，S蛋白迅速被切成片段，然後與MHC I和MHC II結合，分別刺激細胞殺傷和抗體產生的兩個免疫臂膀。
這裏有個明顯的區別，滅活疫苗裏麵的蛋白質或核酸沒有生物活性，但是保留了抗原性。mRNA疫苗則是利用細胞的合成功能指導合成S蛋白，這不像滅活疫苗裏是變性的蛋白，而是有血有肉的折疊得很好的蛋白質，越是接近自然狀態的蛋白抗原越能有效刺激免疫係統。這或許能夠解釋為什麽mRNA疫苗能同時有效刺激殺傷T細胞產生和抗體反應的原因，而滅活疫苗可以刺激低效價的抗體，刺激T殺傷的能力則有限。從理論上講，免疫係統習慣的就是麵對鮮活的蛋白質，因為進去的病原體和變異的自身抗原都是擁有生物活性的東西。免疫係統識別和對它們擁有強烈的反應是可以理解的，這些反應理應強過變性了的蛋白或其他抗原。
在人類疫苗的發展史上，巴斯德開始也是應用的減毒株作為疫苗去免疫動物和人的，它們刺激的免疫反應很強。後來他的法國競爭者使用滅活疫苗也有效，他在法國科學院裏還放下身段推介對手的成就。這裏隻能說滅活疫苗也行，肯定沒有減毒疫苗有效，但是應用減毒株做疫苗擁有病毒複燃的風險，誰敢接種減毒的新冠病毒？現在美國發明的mRNA疫苗正好同時擁有這麽兩點：能夠像減毒株那樣讓機體接觸到新合成的蛋白，又沒有注射進任何病毒的其他成份，此乃精準醫療也。
mRNA疫苗注射入肌肉後，不是直接去的血液，除非注射時偶然碰到了血管，它們是通過引流的淋巴管道到淋巴結與免疫係統接觸的。進去的mRNA小片段，在完成了蛋白質合成後就降解了，半衰期從幾小時到24小時不等。現在隻發現了新冠病毒的RNA能夠逆轉錄成DNA, 然後整合到人體基因組中，隻是一家之說，利用活化了的機體中內存的逆轉座子或HIV的逆轉錄酶。
mRNA疫苗隻有一小段核酸片段，我們正常人內即使存在擁有逆轉錄功能的逆轉座子也沒有活化，所以mRNA疫苗的mRNA被逆轉錄的可能性比較低，至於整合入基因組的可能性更低，因為整合酶來自病毒，而mRNA疫苗沒有病毒。
我們知道俗稱的基因也就是DNA是位於細胞核內的，為了保護這些遺傳物質。細胞核與細胞質是有一層細胞核膜隔開的，mRNA在細胞核內被DNA轉錄合成後，會穿過細胞核去細胞質，借助那裏的核小體去翻譯成蛋白質。mRNA從細胞核到細胞質是單向的，它一般不能再回到細胞核去，這使整合的難度加大。
現在談談疫苗麵對的病毒突變，先討論倫敦新冠突變株的變異比重有多大？倫敦突變株的8個突變點發生在病毒與膜受體結合的S蛋白，考慮到S蛋白為180-200 KDa的巨大蛋白，擁有1273個氨基酸的蛋白發生8個突變，8/1273=0.6%，或許不算什麽。但是受體結合區域receptor-binding domain (RBD, 319–541)隻有222個氨基酸，8/222=3.6%的突變率當然不容忽視了。D614G比較幸運，突變後沒有加重病情，也不會影響疫苗的效果，因為不在受體結合區域。
令人欣慰的是輝瑞疫苗是編碼整段S蛋白的，因為RBD不是絕對的。它隻是負責與ACE2受體結合後就被一種特異的蛋白酶消化掉了，然後讓S蛋白的融合結構曝露，融合功能區域才是負責攻膜的，膜打開後病毒核酸才進去依靠宿主細胞的蛋白質合成係統組裝自己。雖然現在新冠可能變異多了些，但是還遠沒有達到流感和HIV的程度，他們都是RNA病毒，但是新冠病毒的polymerase擁有proofreading activity。BioNtech在疫苗文章發表時，做過十幾個點突變，證明疫苗都是有效的。
現在就怕在選擇壓力增大時，新冠免疫逃逸能力的增強。mRNA疫苗可以根據變異調整序列製成新的疫苗，對於滅活疫苗需要使用新的突變株製備疫苗，不然也不行，他們需要養新病毒。 Ugur Sahin前幾天說他們在6周內可以調整序列出新疫苗，但是也需要經過FDA流程，據說流感每年的疫苗也需要半年的時間。
輝瑞/BioNTech疫苗擁有這些讓人放心的東西：mRNA治療的開創人匈牙利裔美國科學家在那裏督陣；總裁是諾貝爾獎得主的徒弟；德國素有的超高質量的工匠精神。文章經過Nature而不是政治色彩甚濃的Lancet雜誌的嚴格審稿後發表。就像死要死在同濟無怨，打輝瑞/BioNtech疫苗也感染那就隻有認命了。
我的舊文轉載完畢。
下麵轉載美國加州吳軍教授在群裏對浙大王立銘的《知識分子》文章的評論，吳軍自己也感染過新冠，為活了過來的人：
“王立銘的觀點成事不足，誤導他人。
1，關於疫苗接種：王立銘也知道上海的60歲以上人群疫苗接種比例偏低。但是他拒絕的理由是上海每天增加近萬例陽性感染者，醫療人手不夠，已經精疲力盡。既然目前的防控措施隻是揚湯止沸，每天不過近萬例，就導致醫療人員精疲力盡，為何不把防疫重點轉移到60歲以上的人群呢？注射疫苗的操作，比較容易培訓。有那麽多的封控人員、警察和誌願者，讓60歲以上的人群完成三針疫苗接種，不會有任何問題。從第二針到第三針的間隔時間，也不必等太久，30天就足夠了。
2，王立銘反對居家隔離，完全是沒有道理。被感染者的康複過程中，精神狀態健康和家人照顧是非常關鍵的。在家隔離，對患者的精神壓力會大大減少，同時也會避免動用龐大的抗疫社會資源和人力。不是說醫療人員已經精疲力盡了嗎？至於在家隔離導致家人被感染，聽上去很有道理，實際上很不科學，因為病毒傳染是非常快（幾分鍾）的事情。家裏哪個人檢查出陽性，已經表示被感染超過至少數小時了，如果要傳染，家人已經被傳染。至於說給居家隔離者配發體溫計和血氧監測等儀器進行自我健康監測有難度，這些產品的生產和派發，都是小事情，看看政府給各家派送食品的能力就知道了。而且，沒聽說政府給老百姓發放血氧監測儀。
3，進口疫苗問題：複必泰其實一直在申請，中國有關部門一直沒有批準使用而已，其中不是什麽有沒有臨床試驗的問題。不是張作風教授一個人在呼籲國家盡快批準進口疫苗的使用，而是很多專業人士及上海有關部門的呼籲。複必泰疫苗的效力不是幻想神器，是有全世界大陸科學數據證實的安全高效的疫苗。放著好的疫苗不讓用，談什麽科學高效抗疫？
4，關於輝瑞的 Paxlovid: 王立銘要上海先“更好更快地控製疫情傳播”。這個是莫名其妙。上海一直都在盡力控製疫情傳播，都已經封城了，還要怎樣？因為服用 Paxlovid 需要針對有特定的時間窗（感染3～5天內），所以張作風教授建議讓大家居家自己檢測，才能及時發現感染和及時用藥，王立銘卻認為張教授的建議自相矛盾。我覺得王立銘自己在強詞奪理。疫情的一個關鍵問題是老百姓的恐慌情緒，害怕萬一被感染後無藥可治。輝瑞的藥，就是告訴大眾，被感染了也不用害怕，有藥可治。至於 Paxlovid 的供應量問題，我相信以中國藥廠的生產能力，很快就會改觀。
最後，看了一下王立銘的學術背景，他並沒有流行病學、傳染病學方麵的背景。雖然說這並不妨礙他發表他的觀點，但是“知識分子”雜誌社應該找一個比較有流行病學傳染病學方麵的背景的人，來對張作風教授的建議進行建設性的討論，而不是找一個流行病學的門外漢來談，混淆視聽。”
另外據他們說，上海這波疫情到目前還沒有重症危重症。這與香港的情況形成很大反差。一個可能性是，上海目前還處於爆發的早期。
http://zhishifenzi.com/news/multiple/12208.html
金似乎對港大報告也不大相信，不過他也沒提出什麽特別有力的反證，總而言之要打第三針，最好是複必泰，主要是它起效快。
金說香港目前公布的新冠死亡有6成是die with covid，隻有4成左右是die from covid。我是第一次看到有人估計出這個比例，不知道有多可靠。