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這幾天媒體大肆報道，在倫敦出現了新冠病毒的突變株。在還沒詳細看科學文章時，我擔心如果突變發生在S蛋白區域就麻煩了，那將使現在接種的疫苗可能會無效，需要重新設計。不過也容易，改變一些mRNA的序列就可以了。
現在的資料顯示倫敦新冠病毒確實是在S蛋白的區域發生了突變。新冠病毒通過自己的S蛋白與細胞的ACE2受體結合，然後通過膜融合進入細胞。疫苗設計就是編碼S蛋白的Receptor binding domain的mRNA, 後來BioNtech改成編碼S蛋白全長的mRNA作為疫苗。如果英國突變株發生在S蛋白，那麽我們現在打的疫苗所誘導的抗體可能不能封閉新病毒與受體的結合。
倫敦新冠病毒突變株的傳播速度驚人，這個突變株在今年9月才被發現，11月占倫敦新冠病例的25%，12月中旬就成為倫敦的主要病毒株，占倫敦總病例的2/3，這個發展速度相當迅猛。大家可看圖中紅線部分的產生兩個氨基酸缺失的病毒突變株，它的增加速度比Beatles當年入侵美國樂壇還厲害。
盡管倫敦實施第四級的“嚴厲封城”，但那是西方概念的封城，封城不封小區，人們仍然擁有相當的自由。從倫敦機場和火車站的人頭攢動的景觀，我們就知道倫敦封城肯定阻擋不住新突變株的傳播。從9月份就發現，現在才采取行動，早就錯過了時機。這就是我以前說過的，如果新冠首發地不是武漢而是美國或英國，應該傳得更快。這是因為不同的國體與文化造成的，英國反對黨現在才知道猛烈抨擊約翰遜政府，但是已經晚矣。
現在突變株雖然主要集中在倫敦和周圍的英格蘭東南麵，但是突變病毒已經覆蓋除了北愛爾蘭以外的英國的其他三個部分：英格蘭，蘇格蘭和威爾士。緊張的聖誕節等待著堅強的英倫島民，希望隔海峽的愛爾蘭人民能幸免，英國人早就應該讓占領的北愛爾蘭回歸愛爾蘭。突變株早己離開了島國，已經在丹麥、荷蘭等歐洲國家以及遠隔重洋的澳大利亞著陸。傳到紐約是遲早的事，這次紐約州長可是提前警告了白宮當局，川普這家夥還遲遲沒有停飛來自倫敦的航班，盡為他自己打官司忙去了。
與現在西方的主體D614G新冠病毒突變株不同，倫敦突變株增加的新冠病毒的傳播力度沒有D614G那麽強。倫敦株增加的傳播率為70%，也有人在實驗室觀察到2倍的增加，而來自意大利北部的D614G增加了傳染度的3-8倍。D614G的毒性沒有增加，還可能下降了，因為它沒有影響到變異病毒與受體的結合區域，所以疫苗的保護力會安然無恙。
但是要命的是倫敦突變株的有些變異不僅發生在S蛋白，有個點突變 N501Y正是發生在S蛋白的RBD（Receptor binding domain) 受體結合區域的裏麵，直接影響新冠病毒與ACE2的結合。初步觀察的結果是配體與受體的結合強度增加了，也發現突變株對細胞的攻擊力變得更加強大。人體產生的對新冠病毒的免疫支配性抗體正是針對這個區域的，這對於自然感染產生的抗體、Regeneron用於治療的純化抗體和疫苗誘導的中和抗體都是考驗。抗體的殺傷力是驚人的，它們不需要等T細胞起作用就已經完成了任務。
我們知道抗原與抗體反應是自然界存在的最特異性的反應之一，生物科學將這個特性應用到極致，這就是為什麽有些科學家可以完全不懂免疫學，但是都會ELISA, Western或免疫沉澱。抗體特異性可以精確到5-7個連續的氨基酸序列的差別，有時人體甚至能對擁有點氨基酸突變的蛋白質產生自身抗體。這就涉及倫敦突變株是否會影響到輝瑞mRNA疫苗的效果？現在還很難說，因為我們缺乏對病毒突變株的認識，所以還是應該鼓勵去打疫苗。但是考慮到發現了至少17個點突變，有些還在受體結合區域，還有兩個RBD的氨基酸丟失了，我對疫苗的強大功效產生了動搖。
但是我今天與幾位聖路易斯華大醫生教授談及這個問題，他們都認為英國突變株不是一個大問題，輝瑞疫苗仍然會十分有效，因為他們認為病毒突變是經常的事，但願我的這些合作者是對的。
另外朋友提供了更強有力的證據，輝瑞人工突變了RBD的18個位點，和在RBD外麵的D614G突變。他們每次隻突變了一個氨基酸，從321至519橫跨了近200個的氨基酸長度，不知他們突變的選擇標準是什麽？但是他們得到的刺激產生的中和抗體的水平仍然是相似的，這樣可以推測他們的疫苗也可能保護倫敦突變株。這個實驗是定向的點突變，不知道出現多個突變後的情形。現在進一步透露的資料是倫敦突變株的17突變點中至少有8個出現在RBD區域，包括一個改變結合力的點突變和兩個氨基酸缺失的突變。這真不是鬧著玩的, 會直觸輝瑞疫苗的痛點，雖然他們的疫苗是覆蓋全長的S蛋白。
即使在這種情況下，WHO在沒有任何科學證據的情況下稱倫敦突變株不會突破新冠疫苗的免疫力，美國大牌媒體也跟進。這是在沒有任何證據的情況下給出的結論，輝瑞和Moderna稱將會檢測他們的疫苗抵抗倫敦突變株的能力。還是托尼說話嚴謹：“我們密切關注任何突變株，不能對它們掉以輕心，現在仍然沒有任何證據說明突變株會影響疫苗的效果！“。但是他後來又說："It doesn't make people more sick, and it doesn't seem to have any impact on the protective nature of the vaccine," Fauci said.
我的推測是倫敦突變株早就在美國人群中漫延了，加拿大象征性禁止從英國飛來的航班72小時，美國聯邦政府根本不采取任何行動。隻有紐約州長著急，因為他在今年年初吃過大虧，但是限製航班是聯邦的權限，這就是美國難辦的地方。紐約州長隻能要求英國航班檢測旅客，這也不容易執行。檢測新突變株需要測序，不是簡單的核酸PCR檢測，談何容易。根據GISAID資料庫，美國因為病例太多，隻測了一千八百萬陽性病人的0.3%的基因序列，而英國測了8%的病人，這或許是為什麽突變株首先發現在倫敦的原因，因為他們的測序比例大。不可想像吧，美國是測序的王國，自動測序儀是美國人發明的，人類基因組圖譜的大部分在美國完成，其中的相當部分是在聖路易斯華大基因組中心取得的。
但是mRNA疫苗容易調整後重新上市，仍然比培養突變病毒株以製備滅活病毒優越，重新製備的疫苗應該不需要繁瑣的臨床試驗了，因為我們每年打的流感疫苗也沒有重複臨床試驗。
看來華大前病理係主任和Vir公司的SVP Skip Virgin還是厲害，他在MIT的講座中預測了這種可能，當時我還質疑。在二戰中頑強抵抗納粹德國的倫敦現在已經成為重災區，原因是病毒在他們那裏突破了免疫係統的圍攻。大家紛紛逃離倫敦，歐洲各國也開始禁從英國來的飛機和火車。川普總統，你也應該中斷美英的航班，現在就應該執行。
可以從我以前的博文中了解病毒是如何自己逃生的：
“他們發現人體產生對S蛋白的位點1a和1b的抗體比其他位點的抗體多很多，Y軸是不同病人血清中含有的對這些位點的抗體的百分比。這就是我以前談過的immunodominance 現象，我現將它翻譯成“免疫支配性”。可貴的是機體對新冠的免疫支配性抗體的產生，恰好是針對的新冠病毒S蛋白與受體的結合區域，這對於治療抗體和疫苗的設計都是至關重要的。免疫支配性現象不僅存在於病毒，為機體麵向所有複合和混雜的抗原所產生的一個現象，包括對複雜的腫瘤抗原。
人體對新冠病毒的這種免疫支配性是好還是壞，這是可以討論的話題。在我看來現在當然是對機體有利的，Skip認為現在還沒有到說它的可能的不利方麵的時候。在選擇壓力下，病毒為了生存是會變異的，比方說流感病毒恰好是在刺激機體產生中和抗體的區域變異，所以我們每年都需要打新的流感疫苗。
病毒通過各種途經變化從而避開免疫攻擊，這種現象被稱為免疫逃逸。Skip的研究組剛發現了一個有意義的新冠病毒的免疫逃逸的突變，文章在網上可以看到，不久就應該在重要雜誌登出。他專門有張幻燈列出他們今年的好幾篇Nature和Cell，聲稱公司也可以貢獻智力創新。他進爾這樣大膽假設，如果新冠病毒麵對更大的選擇壓力，例如95%有效的疫苗和大量的治療性抗體，當人體被誘導產生或外源輸入的抗體或淋巴細胞將新冠病毒逼到生死存亡的懸崖邊時，新冠病毒就可能突變。他這似乎說得有道理，但是他這個說法可能是錯誤的。因為這不能解釋人類造成的天花的絕跡，以及人類對脊髓灰質炎、麻疹或乙肝病毒的控製”。
我核實了，這段轉言是真的。轉：“BioNTech公司召開新聞發布會，披露了疫苗方麵的最新進展。針對英國出現的新病毒株，拜恩泰科聯合創始人烏格·薩因博士（Ugur Sahin）在發布會上表示：“目前我們的疫苗對英國出現的新冠病毒的變異株仍然有效。”薩因博士強調，病毒的變異是正常的現象，不過需要對此進行持續的監測。他還表示：“一旦監測到病毒發生重大的突變情況，拜恩泰科將能夠在6周之內提供一種新的疫苗。”
最好表述為 “輝瑞人工構造了18個pseudo冠狀病毒，它們在其RBD部位有一個氨基酸人工改動“。
‘突變’- ‘mutation’ 一詞僅用於基因。
‘...modified by two proline mutations to lock it in the prefusion conformation’。