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也談談 Delta 病毒

(2021-07-04 20:03:43) 下一個

一種病毒大體可有三種特征:傳染性,致病性和抗免疫性能。這三種特性有時候很難分開,因為一種變異可能導致病毒一種特性或者多種特性的變化。如果傳染性增加,其他變化不大,其結果就是染病的人多一些。致病性就不一樣了。致病性增加,重症患者增多,會讓醫療係統不堪重負。新冠的致病性應該主要由它的S蛋白引起(當然這是筆者的個人看法)理由是注射疫苗後在人體中僅僅生成了S蛋白,並沒有病毒的其他組成成分沒,但是人體的反應幾乎等同感染了新冠後的許多症狀。當然各種症狀都很輕,因為S蛋白的濃度很輕很有限,不像真正的感染,S蛋白的“供應”源源不斷那樣。抗免疫性就是現有的抗體對病毒的中和能力下降或者消失。 

傳染性高有兩個表現,第一,少量的病毒(吸入)就會導致感染,第二病毒進入人體後能很快複製自己,因此能在較短的時間內成為傳染源。新冠病毒進入人體後, 首先要和人體細胞表麵的受體(ACE2)結合。這個結合是動態的,就是說結合後,又會分開,分開後,又會再結合,再分開,這是一個平衡過程。有一個常數(Kd)衡量結合的緊密程度。野生的新冠Kd大約為75nM(呐摩爾)。如果病毒濃度低於75nM,則病毒處於閑散狀態。這時,如果人體的免疫係統發達,從身體其他部門兼程趕來的免疫細胞,就會消滅這些外來的入侵者。如果病毒(S蛋白)超過這個濃度,就有一部分病毒和人體細胞的受體結合。和受體結合僅僅是第一步。第二步,病毒要進入細胞,利用人體細胞的複製能力繁殖自己。

新冠病毒的S蛋白有兩個單元:S1和S2。S1負責和人體的受體(ACE2)結合,S2 負責在人體細胞表麵打洞,當S2打好洞後,在整個病毒顆粒就會進入人體細胞。這兩個單元是連接在一起的,隻有當S1 和ACE2結合後,病毒就會利用人體細胞表麵的剪切酶把S1和S2剪開。據說剪切的快慢會影響的病毒進入細胞的效率。記得去年有印度人在網上登出一篇文章,說是在S1和S2之間有一個插入了的小片段PRRA。因為有了這個小片段,弗林蛋白酶工作的效率會更高。據此,他們稱,這個病毒是人造的。為什麽有了這個小片段剪切酶的工作效率會增高?R是精氨酸的代號,它帶一個正電荷。當兩個精氨酸(正電荷)在一起 蛋白片段就會張開,形成一個環狀。如同剪斷拉緊了的繩子一樣,弗林蛋白酶的工作自然容易得多。 

好了,應該說說這個舉世聞名的Delta病毒了。這個變種有什麽特點?Delta變種有許多點為變異,T19R, G142D, 156del, 157del, R158G, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N。前五個在結構區,一般認為對病毒的性質影響不大,因為結構區的變化,很少會影響到S蛋白和人體細胞表麵的受體 (ACE2) 的結合能力。所謂的結構區,也就是搭個架子而已。好像一個人的腿受傷了,不會影響他的坐在鍵盤前的打字能力一樣。 

L452R, T478K屬於和受體結合區部位,影響比較大。但是也不是特別大的影響,據報道 L452R, T478K兩個合在一起,和ACE2的結合常數大約在57nM 左右,相比野生的新冠病毒RBD的結合常數75nM,雖然小了一點,不算很出格。那麽Delta病毒的高傳染性該怎麽解釋? 很可能是由於P681R。前麵提到的PRRA中的P就是這個681處的。現在那個能提高弗林蛋白酶工作效率的PRRA就成了RRRA. 同樣的道理,如果PRRA能提高剪切酶的效率,沒有任何理由懷疑RRRA能進一步提高剪切效率。所以Delta病毒的高效複製就是自然的了。據說原來野生的新冠病毒的潛伏期大約是7-10天左右。現在據說這個Delta病毒的潛伏期縮短為4-5天。可能的原因是病毒進入人體的速度快了,複製的周期縮短了,發病“及時”了。如果以前懷疑PRRA是人為插入的,是否現在要進一步懷疑這個P681R是什麽人的“傑作”? 我看不是,原來的所謂人為插入也是扯淡。

好在雖然Delta病毒具有很高的高傳染性,但是現在的主要幾個疫苗還管用,雖然保護效率也降低了許多。就是說疫苗所用的抗原和Delta病毒的抗原差別不很大。不像南非的那個beta變種,簡直算是“男變女妝”,或者“變性”了,大約有少一半左右的疫苗所產生的抗體 對於beta變種完全無效(認不得了)。此外,beta變種和ACE2 的結合能力更強,而且現有疫苗的效率大大的降低,好在南非那個變種的傳染性沒有這個delta 厲害。如果將來有一天delta和beta 組成了新的聯盟,人類就要抓瞎一段時間了。

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閱讀 ()評論 (18)
評論
spot321 回複 悄悄話 謝謝科普!
curiousGeorge2 回複 悄悄話 thanks for sharing this.
遍野無塵 回複 悄悄話 回複 '茅山道士' 的評論 :
謝道長鼓勵
茅山道士 回複 悄悄話 給作者鼓鼓勁兒,通篇而論這是個很好的文章!
遍野無塵 回複 悄悄話 回複 'gx123' 的評論 :
如果沒有係統地學過熱力學,可以參考一下維基,特別是有關平衡常數

https://en.wikipedia.org/wiki/Equilibrium_constant
沒必要,我幾十年前就從化學熱力學的研究生畢業了。

難道,當病毒濃度太低而無法感染,[Virus.ACE2] =0,是因為沒有平衡?一定要感染了才平衡?
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感染和平衡 是兩個概念,平衡是學術意義。和感染沒有關係。不平衡也可以感染。感染了也不一定會平衡。
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這麽說來,熱力學包含了動力學?
------ 隨你怎麽理解。因為你缺乏基本的科學素質,我們不必要再討論了。
gx123 回複 悄悄話 遍野無塵2021-07-05 13:46:22
1) 一般化學/生化反應,都把生成物寫在右邊,而平衡常數應為
K = (生成物活度)/((反應物1活度)*(反應物2活度)...) = exp(-dG/RT); 這裏dG=吉布斯自由能改變,等等。
最重要的是,K是一個無量綱數,表示反應的強度。因此不能顛倒分子分母。
----------------------------
Keq= 1/Kd Keq叫平衡常熟,而Kd叫離解常數. 生化酶反應很多時候用離解常數。
平衡常熟 K 絕大多數時候不是無量綱數,而是有量綱的 例如剛才的Kd就是 mole/L
建議您看看。
https://www.andrew.cmu.edu/course/03-231/LecF05/Lec11/Lec11.pdf
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如果沒有係統地學過熱力學,可以參考一下維基,特別是有關平衡常數
https://en.wikipedia.org/wiki/Equilibrium_constant

2) 即便按作者,反著寫:
K = [Virus]*[ACE2]/[Virus?ACE2] 這裏把(活度)改成了[濃度],忽略了伽馬等,
那麽,當病毒還沒“著落”時,[Virus?ACE2] =0,K已經是無窮大了?
------------------------------
當還沒有“著落”時,這時候沒有平衡,因此熱力學不適用。K就沒有意義。
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難道,當病毒濃度太低而無法感染,[Virus.ACE2] =0,是因為沒有平衡?一定要感染了才平衡?

3) 眾所周知,熱力學隻講平衡態,與時間無關。因此,沒有動力學參與,非常容易誤導。
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熱力學談平衡,與時間無關沒。 但是從微觀來說,K是動力學的平衡結果。 是當正反應和逆反應相等時候的結果,有時候K可以寫成 K== k(f)/k(r) = k(on)/k(off)
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這麽說來,熱力學包含了動力學?


遍野無塵 發表評論於 2021-07-05 14:10:39

雖然用 exp(-dG/RT)計算平衡常數,看起來好像是無量綱,其實結果的量綱是隱含在計算dG的過程中,要看是n個反應物和 m個生成物了。K 的量綱就是m-n。這時因為 平衡常數(K)和反應商(Q)是通過dG過渡的。反應商(Q)的量綱就是平衡常數(K)的量綱。
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K的量綱是隱含在計算dG的過程中?
(需要提醒一下,G是狀態的函數。。。)
遍野無塵 回複 悄悄話 生成物有時候是洛合產物,有時候可以是離解產物。
像剛才的Keq 和Kd, 其 dG(eq)= - dG(d) 就可以了,計算的結果不會有問題。

雖然用 exp(-dG/RT)計算平衡常數,看起來好像是無量綱,其實結果的量綱是隱含在計算dG的過程中,要看是n個反應物和 m個生成物了。K 的量綱就是m-n。這時因為 平衡常數(K)和反應商(Q)是通過dG過渡的。反應商(Q)的量綱就是平衡常數(K)的量綱。
遍野無塵 回複 悄悄話 遍野無塵2021-07-05 13:46:22
1) 一般化學/生化反應,都把生成物寫在右邊,而平衡常數應為
K = (生成物活度)/((反應物1活度)*(反應物2活度)...) = exp(-dG/RT); 這裏dG=吉布斯自由能改變,等等。
最重要的是,K是一個無量綱數,表示反應的強度。因此不能顛倒分子分母。
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Keq= 1/Kd Keq叫平衡常熟,而Kd叫離解常數. 生化酶反應很多時候用離解常數。
平衡常熟 K 絕大多數時候不是無量綱數,而是有量綱的 例如剛才的Kd就是 mole/L
建議您看看。
https://www.andrew.cmu.edu/course/03-231/LecF05/Lec11/Lec11.pdf

2) 即便按作者,反著寫:
K = [Virus]*[ACE2]/[Virus?ACE2] 這裏把(活度)改成了[濃度],忽略了伽馬等,
那麽,當病毒還沒“著落”時,[Virus?ACE2] =0,K已經是無窮大了?
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當還沒有“著落”時,這時候沒有平衡,因此熱力學不適用。K就沒有意義。

3) 眾所周知,熱力學隻講平衡態,與時間無關。因此,沒有動力學參與,非常容易誤導。
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熱力學談平衡,與時間無關沒。 但是從微觀來說,K是動力學的平衡結果。 是當正反應和逆反應相等時候的結果,有時候K可以寫成 K== k(f)/k(r) = k(on)/k(off)
gx123 回複 悄悄話 感謝作者有興趣進一步討論。
1) 一般化學/生化反應,都把生成物寫在右邊,而平衡常數應為
K = (生成物活度)/((反應物1活度)*(反應物2活度)...) = exp(-dG/RT); 這裏dG=吉布斯自由能改變,等等。
最重要的是,K是一個無量綱數,表示反應的強度。因此不能顛倒分子分母。

2) 即便按作者,反著寫:
K = [Virus]*[ACE2]/[Virus?ACE2] 這裏把(活度)改成了[濃度],忽略了伽馬等,
那麽,當病毒還沒“著落”時,[Virus?ACE2] =0,K已經是無窮大了?

3) 眾所周知,熱力學隻講平衡態,與時間無關。因此,沒有動力學參與,非常容易誤導。
遍野無塵 回複 悄悄話 回複 'gx123' 的評論 :
Kd = [病毒][ACE2] /[病毒.ACE2]。單位是M/升.
Kd 的數值是當有一半的ACE2被占據時,液體中病毒的濃度值。假如人體細胞表麵的ACE2隻有十個,如果被占據的數目是5,這時候在液體中病毒的濃度就等於Kd。因此75nM 是相對於液體中有大約1M的ACE2而言的。因為ACE2 在人體細胞表麵中沒有那麽多,則病毒的實際數目也不會要達到75nM。熱力學的概念是相對強度,而不是要指實際的數目。
歲月沈香 回複 悄悄話 漲姿勢!好文!
cowwoman 回複 悄悄話 說的好明白。謝謝。

gx123 回複 悄悄話 看來,這幫所謂的“專家”連熱力學的基本概念都沒弄清楚。
茅山道士 回複 悄悄話 病毒直徑約60-120納米,也就是0.1 微米左右,1毫米是1000微米
遍野無塵 回複 悄悄話 回複 'gx123' 的評論 :
Kd是熱力學的強度概念 是指S蛋白和ACE2結合強度的大小,也就是off/on 的相對平衡比率。發表的文章大都在這個nM數量級。
gx123 回複 悄悄話 (“由於單個病毒大約有0.1毫米直徑”,應為 “由於單個病毒大約有0.1微米直徑,萬分之一毫米”)
gx123 回複 悄悄話 “濃度”除了摩爾數,還需要體積單位。若“平衡濃度”高達75n摩爾/升,則每升體積已有4.5*10^16個病毒,或者,每毫米長度排有近4000個。由於單個病毒大約有0.1毫米直徑,這時它們幾乎是一個個挨著了!
gladys 回複 悄悄話 現在Delta在沒有打疫苗的小孩子中間流傳。是不是小孩子們感染了Delta,痊愈之後就帶免疫力了?那麽小孩子們集體感染一番也是好事。
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