一種基於 RNA 的新型療法旨在解決心髒病學中最棘手的挑戰之一：心髒受傷後無法再生。
心髒病發作後，恢複血液流動往往隻是康複過程的一部分。即使阻塞的動脈被疏通，心髒也會留下永久性損傷，因為失去的心肌細胞無法再生。
“心髒是再生能力最弱的器官之一，”哥倫比亞大學工程學院生物醫學工程係艾倫·L·卡加諾夫講席教授程克說。 “心髒的自發再生能力非常非常有限。”
這種局限性是許多幸存者日後發生心力衰竭的主要原因。現在，研究人員正在研究一種不同的策略，這種策略不僅可以防止進一步的損傷，還能積極幫助心髒自我修複。
在《科學》雜誌發表的一項研究中，程及其同事提出了一種實驗性療法，該療法能使人體自身成為藥物生產者。這種方法並非直接將藥物輸送到心髒，而是利用RNA指導其他組織生成一種修複分子，這種分子隻有在到達心髒後才會激活。
程醫生說：“這種藥物不需要開胸，也不需要將導線插入心髒。原則上，臨床醫生隻需要將這些顆粒注射到手臂中即可。”
對於像該研究的共同作者托斯滕·瓦爾這樣的心髒病專家來說，這種轉變可以解決長期存在的醫療護理缺口。
“作為一名為心髒病患者植入支架以疏通動脈的臨床醫生，我深知我們患者的需求遠未得到滿足，”瓦爾說。 “很多時候，他們術後會留下嚴重的心髒損傷，最終導致心力衰竭。”
臨床前研究表明，單次注射即可減少小型和大型動物的瘢痕組織並改善心髒功能。這些結果提示，該療法不僅療效顯著，而且比移植或細胞療法等手術更簡便易行，有望成為一種潛在的治療途徑。
新生兒的心髒知道什麽
許多哺乳動物在出生後的最初幾天裏，短暫地保留了再生心肌細胞的能力。一種名為心房利鈉肽（ANP）的激素發揮著重要作用，它能促進血管生長、減輕炎症並限製瘢痕組織的形成。
隨著身體年齡增長，ANP 水平顯著下降，這種再生能力也基本消失。
心髒橫切麵的免疫熒光圖像
圖示為健康新生小鼠（左）和出生後第1天誘導心肌梗死的新生小鼠（右）心髒橫切麵的免疫熒光圖像，並在損傷後3天進行觀察。黃色信號顯示損傷心肌邊緣區域存在高水平的pro-ANP表達。 Pro-ANP是一種損傷反應蛋白，有助於促進新生小鼠的心髒修複。心肌細胞以品紅色（α-輔肌動蛋白）顯示，細胞核以青色顯示。圖片來源：Cheng實驗室/哥倫比亞大學
為了探究這種差異，研究人員比較了新生小鼠和成年小鼠在心髒病發作後的情況。在新生小鼠中，負責產生心鈉素（ANP）前體的基因表達量增加了25倍以上。而在成年小鼠中，該基因的表達量僅增加了約10倍，這可能不足以支持心髒修複。
當研究團隊阻斷新生小鼠體內名為 Nppa 的基因時，這些動物失去了大部分的自然愈合能力。
程教授說：“我們的理念是向自然學習。新生兒心髒在心髒病發作後會自發產生更多這種分子。這可能就是為什麽幼小的心髒能夠自我再生。成年人無法產生足夠的這種分子，所以我們找到了一種方法來補充心髒所需的這種分子。”
科學家們早就認識到ANP的潛力，但它在體內幾分鍾內就會分解，因此很難像傳統藥物那樣使用。
肌肉作為RNA藥物工廠
以持久且微創的方式將藥物輸送到心髒是一項挑戰。肝髒和肺等器官由於其結構和血液流動特性，能夠自然吸收某些藥物。心髒不具備這種優勢，因此靶向給藥更加困難。
“由於這些挑戰，研究人員一直在研究心髒藥物輸送方法，包括直接將藥物輸注到心髒血管、注射到心肌以及注射到心包（包裹心髒的囊狀結構）中，”瓦爾說。 “所有這些方法都是侵入性的，需要在導管室進行。”
研究人員沒有將藥物直接輸送到心髒，而是開發了一種兩步策略。他們首先在骨骼肌中生成一種無活性的前體藥物，然後再將其在心髒內激活。
研究團隊設計了一種攜帶Nppa指令的RNA-脂質納米顆粒。當將其注射到手臂或大腿肌肉中時，細胞開始產生前體ANP。這種無活性的分子會通過血液循環到達心髒。
在那裏，一種名為Corin的酶會將其轉化為活性ANP。 Corin在心髒中的含量比其他器官高約60倍，從而確保激活主要發生在需要的地方。
程醫生說：“這種靶向治療是基於對心髒中自然表達的一種酶的特定切割。其理念是，無需觸碰心髒或打開胸腔，隻需在手臂上注射藥物即可。”
為了延長效果，研究人員使用了可在細胞內複製的自擴增RNA（saRNA）。單次注射後，效果至少持續四周。
程醫生說：“病人今天和明天都不用去醫院，可能一個月隻需要去一次。”
展望未來
在進行??人體試驗之前，新療法必須在各種實際條件下都有效。程教授的團隊在大動物、老年小鼠、易患動脈粥樣硬化的動物以及飲食誘導型2型糖尿病小鼠身上測試了他們的方法。
他們還研究了延遲治療方案，即在心髒病發作一周後進行治療，此時已造成嚴重損害。結果表明，該療法在所有病例中仍然有效。
該研究的合作者包括哥倫比亞大學生物醫學工程係的專家，以及米爾斯坦心髒病學部門和比較醫學研究所的專家。
程醫生說：“我們針對不同的合並症測試了這種藥物。我們也測試了延遲治療的效果。我們希望，即使患者在接受藥物治療前幾周就發生了心髒病發作，這種藥物仍然有效。”
除了心髒病，這種方法還可以幫助治療腎病、高血壓和先兆子癇等疾病。
“細胞損傷不僅影響心髒，還會影響許多其他器官，”瓦爾說。 “如果我們能夠證明這種療法可以在臨床環境中再生心肌細胞，那麽這種理念就有可能推廣到其他器官。”
程計劃在哥倫比亞大學細胞工程與治療計劃中心生產該療法，並在哥倫比亞大學歐文醫學中心開始第一階段安全性試驗。
程說：“我們可以利用我們內部的資源進行生產，然後啟動臨床試驗。哥倫比亞大學可以同時做到這兩點。”
https://scitechdaily.com/a-simple-injection-could-help-the-heart-heal-itself-after-a-heart-attack/
