廉價救命藥的代價：美國仿製藥的前世今生

今年年初，對仿製藥藥效的質疑，一度成為人們熱議的話題。

人們依稀記得2018年，有一部現實主義題材的現象級電影《我不是藥神》曾經熱映。上映首周票房就突破了10億元人民幣。那時候許多人開始認識“仿製藥”的概念，知道它可以成為價格高昂的藥物的替代品，救人性命。

許多人不知道的是，這不是一個新話題。

就在《我不是藥神》放映的第二年，美國書店裏出現了一本非虛構作品《仿製藥的真相（謊言之瓶）》。該書的作者是美國調查記者凱瑟琳·埃班（Katherine Eban）。她本科畢業於常青藤名校布朗大學，並以羅德學者的身份獲得了牛津大學的英國文學碩士學位。凱瑟琳·埃班是一位十分優秀的調查記者，長期關注兩個領域：國土安全以及醫療健康領域。她的這部紀實作品，通過長達十年、在四個大洲對患者、醫生、藥監機構、舉報人和仿製藥製造商的深入采訪，描繪出一個跨國、跨行業的複雜圖景，揭示了仿製藥製造過程中的造假行為、監管漏洞和由此帶來的潛在公共健康危機。

作者凱瑟琳說，她試圖回答一個問題：我們吃進嘴裏的藥，到底出了什麽問題？



《仿製藥的真相》

作者: [美] 凱瑟琳·埃班

譯者: 高天羽

博集天卷｜民主與建設出版社

2020年10月



克利夫蘭診所的可疑藥品

患者們對於仿製藥和專利藥物的想象是這樣的：在一個藥物還在專利期中的時候，製藥企業會大賺特賺利潤，而其他企業因為法律壁壘不能生產這種藥物。一旦專利期到了，因為專利的信息早已公開，其他企業就可以迅速按照專利的信息快速生產藥物，使得價格更為低廉，讓患者和他們的家庭受益。大型製藥企業利欲熏心，做的就是寧可忽視民眾的需要，也要賺取利潤的勾當。生產仿製藥的公司，則掙紮著為民眾伸張正義。政府呢，他們為什麽不顧百姓的福祉？因為政客們與大企業蛇鼠一窩，沆瀣一氣。

而事實遠比這複雜得多。在上述每一個環節上，都比這複雜得多。

埃班的書裏，講述了一個發生在克利夫蘭診所的真實故事。

克利夫蘭是美國俄亥俄州一座曾經繁榮程度超過紐約的城市。這座美國工業的誕生地在製造業走下坡路之後開始衰落，但位於該城市的克利夫蘭診所卻一直是美國最著名的醫療機構之一。尤其是它在心髒病學、心血管外科等領域一直在醫療機構排名中穩居榜首。

在克利夫蘭診所工作的心髒外科醫生哈利·利弗接到一個電話，他的一個患心髒病的親戚在服用了一種利尿劑呋塞米之後，好像沒有任何效果，反而讓患者的體液無法排出，導致病情惡化。利弗醫生問他：“你吃的藥是哪一家藥廠生產的？”親戚看著藥瓶的標簽回答：“印度，蘭伯西”。利弗馬上給他換了一種由一家以色列公司生產的產品，那位親戚排出了15磅的液體。

這樣的問題在利弗和他的同事們那裏不斷地出現。有些情況甚至嚴重到讓一些患者病情加重到不得不接受心髒移植。最終，克利夫蘭診所的醫生和藥劑師們不得已建立了一個黑名單，避免讓患者們使用來自某些生產商的可疑藥品。這些藥品，都是仿製藥。與此形成對照的是，使用仿製藥無效的患者換上品牌藥物之後，病情就立刻得到了好轉。

仿製藥，究竟有什麽問題？



《達拉斯買家俱樂部》劇照。



仿製藥登上曆史舞台

仿製藥究竟是窮人的救命稻草，還是鑽了空子大賺利潤的黑心商人偷竊專利的結果？它究竟是怎麽來的？作者埃班在書裏細致梳理了仿製藥出現、並登上曆史舞台的過程。

1982年，美國國家疾病控製中心命名了一種新的疾病：獲得性免疫缺陷綜合征，也就是今天人們熟知的艾滋病。美國科學家首先在西海岸的男同性戀群體中發現這種病症，最終把元凶鎖定為一種人類免疫缺陷病毒HIV。不到十年，這種疾病就開始在各處肆虐，非洲是重災區。在非洲的幾個國家，甚至有高達1/4的人口被感染。截至今年，已有近9000萬非洲人死於艾滋病。

1991年時，全世界隻有一家公司可以生產延緩艾滋病發病的藥物：寶來威康。每個使用他們生產的藥物的患者，一年所要承擔的費用則高達800美元。印度的一家製藥公司西普拉拿到了由一家政府實驗室開發出的藥物——其有效成分與寶來威康公司的產品一樣：齊多夫定。西普拉把它投放到市場上，價格隻有國際價格的十分之一，約兩美元。但是這個價格依然遠高於印度人可以承受的範圍。西普拉去向印度政府詢問，能否分發這種藥物，結果意外地被斷然拒絕。理由是政府的經費隻夠檢查和預防，沒有治療疾病的足夠預算。失望的西普拉公司隻好將20萬片膠囊全部丟棄。



《成癮劑量》劇照。

幾年後，治療艾滋病的“雞尾酒療法”出現，西普拉的掌舵人哈米耶德又成功地生產出了這種療法中使用的幾種藥物。幾個為國際醫療人道救援組織“醫生無國界”工作的活動家找到了哈米耶德，詢問他們生產的藥物可以把價格壓低到什麽水平。經過長時間的討論，哈米耶德告訴他們：800美元。2001年2月17日，美國《紐約時報》頭版的報道，介紹西普拉公司決定向艾滋病患者以每天一美元的價格提供雞尾酒療法藥物。這篇報道，向世人揭示了一個新時代的來臨：價格低廉的仿製藥開始在全世界拯救億萬無法支付高額藥費的病人。

不過，這場變革麵臨的阻力毫無疑問是巨大的。阻力主要來自那些巨型的跨國製藥企業。當然，背後還有政府給他們撐腰。

製藥企業有他們的正當理由：他們的藥物是受專利保護的。從法律角度上講，西普拉等印度公司看起來像一群利用盜版牟利的不法分子。

1997年，曼德拉治下的南非政府修改法律，以繞開藥物專利，進口低價藥物，從而解決國內的艾滋病危機。南非迫切地需要雞尾酒療法的藥物。但是同時，南非與其他100多個國家一樣，受一個全稱為《與貿易有關的知識產權協定》的國際協議的約束。這個協議是世界貿易組織（WTO）框架下的一個協議，要求其成員國承諾保護知識產權。南非的做法毫不令人意外地引起大型製藥企業的強烈反應。39家品牌藥企在美國政府的支持下起訴了南非政府。



《達拉斯買家俱樂部》劇照。

不過當2001年3月，大型藥企起訴南非一案開庭時，全世界各地都爆發了針對大型藥企的抗議。國際製藥巨頭們一時間處在了巨大的輿論和社會壓力之下。最終，藥企們主動撤退了。一個月後，跨國製藥巨頭們宣布撤銷訴訟、開放專利，以便固定劑量的艾滋病雞尾酒仿製藥在非洲以低廉的價格出售。形勢就這樣悄然發生了變化。克林頓基金會開始積極介入，並幫助印度公司減少生產步驟，使得價格進一步降低。大型藥企本來的盟友、時任美國總統小布什，則順水推舟，宣布了一個未來五年內150億美元的政府開支計劃——“總統防艾計劃”（PEPFAR,全稱：President's Emergency Plan for AIDS Relief），借助藥物成本大幅度降低的東風，進行艾滋病緊急救助。這是美國曆史上最大規模的全球公共衛生倡議之一，專注於抗擊艾滋病（HIV/AIDS）在全球的流行，特別是在撒哈拉以南非洲地區。這個項目計劃為200萬人提供治療、為700萬人提供預防服務、為1000萬人提供關懷支持。

成本解決之後，藥物的品質如何得到保障？世界衛生組織同意擔任高品質仿製藥的國際清算機構。而美國則提出了一個要求：任何用美國納稅人的錢購買並銷往歐洲的藥物，都必須通過美國食品藥品監督管理局（簡稱FDA或藥監局）的批準。當然，這一提議遭遇了反對的意見——有意見提出這會導致計劃的延宕。當然，這樣說的人實際上多半是為了維護大型企業的利益。最終，達成的妥協方案是，美國藥監局製定一套針對總統防艾計劃藥物的快速審查流程。既有了監管，又兼顧了效率，照顧了弱勢群體。一切看起來非常完美。



《達拉斯買家俱樂部》劇照。



書寫全球醫藥標準的機構

人們熟知的美國食品與藥品監督管理局（FDA stands for Food and Drug Administration）是美國衛生與公眾服務部下屬的一個聯邦機構，簡稱FDA。它被認為是全球最具權威的藥品和食品監管機構之一，許多國家的監管機構以其為標準參考。

FDA的出現，應該說是美國曆史上重要的創舉。在它出現之前，美國人麵臨的是資本主義粗放發展帶來的食品與藥品市場的極度混亂。我們可以在大量的曆史文獻裏看到含有鴉片、水銀這樣的有毒物質廣泛存在於醫療和食品製品中。具有安全隱患的食品充斥著美國人的餐桌。1906年，一本名為《屠場》的小說出版，揭露了芝加哥肉類加工業令人觸目驚心的衛生黑幕，一時間引起公眾的極大憤怒。1906年，羅斯福政府響應社會壓力，推動通過了《純淨食品與藥品法案》，正式設立了FDA的前身——化學局，隸屬於聯邦農業部。

化學局對於藥品的管控，開始於一款叫作磺胺的藥物。它能夠有效地治療鏈球菌感染。醫生們從1932年就開始給患者服用此藥。但是一直到20世紀40年代，這款藥出現了很多問題。1937年，出現了107名患者——其中多數是兒童——服用一款含有磺胺成分的液態抗生素而死亡。一位母親滿含悲憤地給時任美國總統羅斯福寫信描述了自己女兒死時令人不忍目睹的慘狀：“我們看著她小小的身體來回扭動，發出微弱而痛苦的尖叫……”國會出手了，通過了《聯邦食品、藥品及化妝品法》，授權農業部開始對新藥在上市前進行審批。這算是一大進步。但是，該法案所要求的“生產方法、設施和管控手段都是充分的”。而何為“充分”，卻難以製定標準。



《成癮劑量》劇照。

1960年，一場被人為避免了的災難，再讓美國立法前進了一大步。位於俄亥俄州的辛辛那提的製藥公司威廉·梅裏爾（William S. Merrell）向美國藥監局申請出售新藥卡韋頓（Kevadon），又名“沙利度胺（thalidomide）”。這款1956年在德國問世的藥品，可以幫助孕婦的睡眠，還可以治療令人痛苦的晨吐。這一年，該公司在新藥獲準上市之前，開始向醫生派發藥品。美國藥監局一位幹事弗裏西斯·凱爾西（Frances Kelsey）負責審核這次申請。原本可以直接蓋上圖章走過場了事的弗裏西斯看到了這家公司提交的十分有限的研究資料。她決定詢問這家公司這種藥在人體內作用如何。這家企業不但不做回答，而且還強硬地向她的上司投訴。

僅僅在第二年，人們就意識到凱爾西是一個英雄一般的人物。一萬多名女性在服藥後生下了有殘疾的孩子。沙利度胺和嬰兒先天四肢嚴重缺陷顯然存在著高度關聯。國會再度受到刺激，對《聯邦食品、藥品及化妝品法》進行了一次增補，也就是《基福弗——哈裏斯修正案》。根據它的要求，申請者要證明自己的藥物安全有效，除了要在包裝上注明副作用，還要向藥監局報告不良反應。修正案還重新界定了何為藥物摻假：工廠裏的產品，其生產過程不符合“良好生產規範”，就會被一票否決，直接認定受到了汙染。

第三年——1962年年底，一組美國藥監局調查員開會製定了這些規範的初稿，確立了“藥物加工、包裝和存儲”幾個環節的關鍵標準。每個關鍵步驟都需要有一名專業人士負責。工人們必須詳細記錄批次生產記錄，其中還要包含總配方的拷貝文件及每個生產步驟的資料。法規甫一實施，生產商們就召回了很多產品。1968年，藥監局發動了為期三年的密集執法。調查人員可以不通知受調查對象公司，突然出現在他們門口，並且就地辦公——有時駐紮可以長達一年。其間調查活動必須受到法律保護不被幹擾。這次行動，開始了美國藥監局的當代視察項目。

數十年過去，FDA不斷擴展其監管範圍。以其高度的專業性、標準化為全世界樹立了一個樣板。

對於仿製藥，FDA主要會就兩個方麵的指標進行審查：藥物代謝動力學參數，以及藥物的生物等效性證據。所謂藥物代謝動力學參數，簡單說就是看藥物在血液裏的最大濃度、到達濃度峰值時間以及身體整體吸收了多少有效藥物。有了這些數據，還要有生物等效性數據，證明患者在吃了仿製藥之後，身體吸收的和品牌藥物一樣多，治療效果一樣好。



《達拉斯買家俱樂部》劇照。



仿製藥的巨大隱患：

巨頭蘭伯西的倒下

進入21世紀以後，隨著前文所述的仿製藥的出現，FDA的業務開始向海外轉移——該機構必須開始監管美國境外的生產企業。2005年，美國藥監局監管的海外廠家數量第一次超過了本土企業數目。直接進行突擊檢查肯定是最有效的方法，但是由於到海外去監管要耗費大量的資源。2002年到2009年之間，需要FDA監管的海外工廠數量一下子從500家左右猛增到3000多家。6倍的工作量增長卻沒有相應的資源配置。海外企業的數量之龐大導致所要處理的案件數積壓很多，這導致臨時突擊上門變得非常困難。於是事實上，藥監局隻能采取提前通知、讓對方做好準備的辦法。當然，這背後也有外交上的考量。

但是，大量的境外監管慢慢讓FDA力不從心了。

印度曆史上曾經存在一個頗具規模的製藥企業，蘭伯西。今天這個品牌已經消失在曆史的長河裏。蘭伯西命運的起伏，就恰好展現了仿製藥品質監管的困難。

蘭伯西是一家曆史悠久的印度仿製藥企業。它於1961年由辛格家族創立。它的第一個成功案例是1968年仿製了羅氏製藥公司的安定。家族企業的繼承人帕溫德在20世紀60年代從密歇根大學留學，獲得博士學位歸來，為家族帶來了現代科學的技能和國際視野。1995年，蘭伯西成為首家獲得FDA批準在美國市場生產藥物的印度製藥企業。帕溫德病逝之後，他的兒子馬爾文德獲得了公司所有權。他從低階職位做起，負責給鄉村醫生和藥劑師打電話銷售產品。接受過良好西方教育（杜克大學商學院畢業）的馬爾文德上升很快，最終成為公司的掌舵人。



《達拉斯買家俱樂部》劇照。

2004年，蘭伯西的全球銷售總額達到了10億美元，並且成為美國最大的海外仿製藥生產商。在美國本土，蘭伯西積極走上層路線籠絡政商兩界人士。比如，他們曾經為前總統比爾·克林頓基金會捐贈50萬美元，用於總統圖書館的建設。在克林頓訪問印度時，也在對抗艾滋病的活動和雞尾酒會上與馬爾文德等高管談笑風生。蘭伯西也是——“總統防艾計劃”的參與者之一。

2004年7月，聯合國兒童基金會的一位官員詢問蘭伯西幾款抗艾滋病藥物為什麽提交的藥物穩定性數據非常有限，並要求公司證明幾款藥物能在各種溫度條件下保持穩定。

此後蘭伯西公司內部開始了一連串的緊急處理程序，大量的加密郵件來來往往，目的隻有一個——為了能拿下一個價值500萬美元的訂單。事實上，該公司針對這些藥物進行的檢測表明，讓藥物成品中的雜質成分在9到12個月的指定期限內保持穩定，甚至有所下降，在技術上是不可能完成的任務。一位高管明白無誤地在郵件裏指出：“……我們必須修改這些數據”。

其實在此前幾個月，FDA就提出要查看蘭伯西的幾款抗艾滋病藥物的數據。這讓公司的高管們進退兩難。按照規定，任何在美國銷售的藥物都必須不間斷地檢測藥物的穩定性。問題是，蘭伯西從來沒有這種數據。到了2004年9月，公司高層想出了一個暫時性的解決辦法：宣布為美國市場和總統防艾計劃提供藥物的生產地將被更換到一個新的工廠。對外界，蘭伯西宣稱更換生產設施是為了滿足美國龐大的需求。他們的舉措實際上基於兩個想法：一，切斷與過去存在欺詐行為的生產工廠的聯係，讓事情變得簡單一點。當然，原來那個質量問題重重的老工廠還繼續為監管較為鬆懈的國家和地區生產：比如巴西、越南和墨西哥。第二，他們希望FDA派來的調查員，是個容易被糊弄的家夥。他們運氣不錯，下一個將被派來公司檢查的，是美國藥監局調查員穆拉裏達拉·伽維尼博士。

美國藥監局的調查員都不願意去印度工作——酷熱的天氣，糟糕且困難的旅途經驗，加上難以得到保障的食品和飲用水安全，都是大家擔心的問題。但這些對伽維尼博士都不是問題——他本身就出生在印度，而且家鄉就在他要求檢查的生產設施不遠的地方。按照回避原則，這當然是不妥當的。不過當時藥監局沒有針對這一問題的明確規定。前麵提到根據FDA的規定，調查員可以在任何時候突然出現在受檢查企業的門口，亮出徽章，開始工作。調查員與被調查企業當然不能有任何利益上的糾葛。但是伽維尼博士卻在這一年的年底檢查中，由蘭伯西公司安排了交通食宿。他在檢查工作中一如既往地對很多問題要麽忽視，要麽不明原因地視而不見。調查報告中列舉了一些小的問題，但是總體結論是企業大體遵循了質量控製的規定，得到了讚賞。

有一位叫作迪內什·塔庫爾的蘭伯西前員工，成為蘭伯西一案吹哨人。他出生於印度，留學美國，本來在美國已經有了相當不錯的工作。後來一個偶然的機會，讓他覺得回印度加入蘭伯西是一次職業提升的機會，於是就回到了自己的祖國，並且在印度成家立業。但塔庫爾在蘭伯西所目睹的一切讓他震驚。他發現公司所生產的仿製藥在品質上因出口目的地的不同而有極大差異：製藥企業會為監管嚴格的市場（如美國）生產相對高品質藥物，而對監管鬆散的地區（如非洲、印度本地）則降低標準。這一“雙軌製”的藥品生產製度，實際上是對窮人健康權益的漠視。他還發現公司係統地偽造了生物等效性實驗數據、審核報告等。當然，這些真相都向監管機構進行了隱瞞。公司在被抽查時會以提前準備的“合格樣品”應付過關。



揭發印度藥企蘭伯西的“吹哨人”迪內什·塔庫爾。圖源：迪內什·塔庫爾個人網站。

塔庫爾也在不斷思考：作為一位了解真相的知情者，他是否有責任發聲？盡管他身處的是印度精英階層，但他無法對眼前的社會不公置之不理。他的對手是印度非常知名的大家族，在新德裏最核心的區域擁有成片的高檔住宅區，握有大量資源。在印度的社會環境中，多管閑事的下場會非常不可預測。但最終，塔庫爾戰勝了內心的恐懼，他辭去了蘭伯西的工作，並向FDA進行舉報，提供了很多一手的資料。

2007年2月14日，情人節，美國藥監局的刑事調查人員帶著搜查令突擊搜查了位於新澤西州普林斯頓的蘭伯西美國總部。調查人員花了一天的時間，帶走了大約5T字節的數據——據說這相當於美國國會圖書館印刷版藏書的一半之多。

調查一旦開始，蘭伯西公司由謊言編織的大廈開始轟然倒塌。一個謊言要用無數的謊言來護航，當這樣一個大規模公司的業務頭緒如此之多的時候，各種低級錯誤就會在文件裏隨處可見。比如兩份文件裏對同一個檢測的日期，都會出現不同的版本。還有的檢測數據、報告、圖表，簡直就是直接照抄其他公司的現有文件。

2008年9月16日，FDA終於有所行動，宣布停止從蘭伯西的兩家工廠進口30多種藥物。

2009年2月，FDA宣布對蘭伯西采取最為嚴厲的處罰：申請誠信政策。這被認為是給藥企打上的最大的恥辱烙印。隻有藥監局認為一家企業存在嚴重欺詐或者極不可靠時，才會做出這個決定。這時候人們開始意識到問題的嚴重性。此時蘭伯西與日本藥企第一三共的合並已經完成。蘭伯西的股價當即大跌18%，連累第一三共的股價也跌去了9%。就在FDA對蘭伯西進行調查過程中的2008年6月，蘭伯西宣布，日本製藥企業“第一三共”以20億美元的價格，收購蘭伯西34%的股份。此後按照協議還會繼續購入股份，直至持股達到半數以上。這是蘭伯西高管企圖金蟬脫殼的機會。天真的日本藥企看中的是蘭伯西的規模和巨大的市場份額，沒有想到，盲目的信任讓自己跌了一個大跟頭。後來，第一三共以欺詐為案由起訴了蘭伯西的高管。



《我不是藥神》劇照。

2013年，蘭伯西被美國司法部提起刑事和民事訴訟。該公司被控在向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交的申請中提供虛假數據，並違反了《聯邦食品、藥品和化妝品法》。最終，蘭伯西承認了這些指控，並同意支付5億美元的罰款，這是當時針對仿製藥製造商的最大罰款之一。2019年10月，馬爾文德在印度被捕，原因是涉嫌金融詐騙和挪用資金。

2014年，印度製藥公司太陽製藥（Sun Pharma）宣布以約40億美元收購蘭伯西。2015年，收購完成，蘭伯西品牌正式退出曆史舞台。

吹哨人塔庫爾因為協助美國政府追回不當利潤，根據《吹哨人法案》，獲得了約4800萬美元的獎金。



仿製藥的明天

蘭伯西事件過後，FDA成為眾矢之的。在國會和輿論的壓力下，FDA痛定思痛，進行了許多舉措上的改進。

首先被提及的就是加強監管的力度。在2002年前後，FDA每年隻能檢查大約100家海外企業。但是在2009年，全球化給FDA帶來了3000多家需要監管的海外對象，而同時，FDA可以使用的資源卻沒有提升。2012年FDA引入了一種新的策略，不再假設一切企業都需要不定期檢查，而是通過《FDA安全與創新法案》，將基於數據的風險模型寫入法條，按照風險程度決定檢查的優先級。但是，不難得出的結論是，如果欺詐依然存在，抓到碩鼠依然受限於FDA有限的可用資源。

FDA也曾經在內部討論過是否對海外藥廠進行無預先通知的突擊檢查。但是由於FDA在海外沒有司法管轄權，礙於國際外交和安全的原因，該想法一直無法落地。FDA隻能通過與企業所在國的主管機構的合作加強對企業的監督。

但是藥監局也的確在某些方麵進行了實質性的改變。比如在蘭伯西事件之後，FDA開始加強對實驗數據源頭的核查，避免隱藏或者篡改關鍵數據。



《我不是藥神》劇照。

2025年1月，美國迎來了重返白宮的新任總統唐納德·特朗普。在特朗普以減少開支為由對聯邦機構進行大規模裁員的過程中，FDA也未能幸免。4月1日，衛生部（包括疾病控製與預防中心和國立衛生研究院）的雇員接到裁員通知。據報道，FDA約有3,500名員工被解雇，占其總員工數的20%。裁員對象涵蓋藥品審批、疫苗監管、食品安全和電子煙監管等關鍵崗位的科學家和審查員。

特朗普政府批評FDA在藥品和疫苗審批方麵效率低下，推動對審批流程進行改革，旨在加快新藥和醫療產品的上市速度。然而，專家指出，這種加速可能會影響審批質量，增加潛在的安全風險。這一舉措引發了對FDA監管能力和公共衛生應對能力的廣泛擔憂。

仿製藥的出現，尤其是在全球化背景下的仿製藥的出現，的確為許多無法承擔昂貴價格的患者帶來了希望，拯救了無數的生命。但它也同時帶來了與全球化不可分割的監管困境。在今天這個無論是地緣政治還是經濟都充滿變數的時代，仿製藥的明天是怎樣的一幅圖景？