百萬人每年因這種細菌死亡，但疫苗研發全部失敗

在我們的皮膚和上呼吸道中，大量分布著一種名為金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的微生物。通常情況下，這些細菌能與我們和平共處。

然而，當我們的皮膚受損時，它們就可能導致皮膚紅腫、起水泡和膿瘡。如果我們食用了受其汙染的食物，就可能出現中毒。由於免疫力變差、服用免疫抑製劑或感染流感等，免疫係統屏障變得脆弱的患者還可能發生肺炎。一旦大量的金黃色葡萄球菌進入血液，就可能感染幾乎任何器官，嚴重時甚至導致多器官功能衰竭和死亡。

這種細菌最早於 1880 年發現。那時，中重度金黃色葡萄球菌感染患者的死亡率高達 80%。直到 1928 年，亞曆山大·弗萊明（Alexander Fleming）發現的青黴素，迅速將這種感染的死亡率降低至 20%。然而，金黃色葡萄球菌很快就對青黴素產生了耐藥性。

金黃色葡萄球菌（圖片來源：Ajay Kumar Chaurasiya, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons）

根據世界衛生組織 2022 年的數據，在全球所有感染金黃色葡萄球菌的患者中，感染耐甲氧西林（一種青黴素類抗生素）金黃色葡萄球菌（MRSA）的占比中位數水平已經達到了 35%。與非耐藥性的金黃色葡萄球菌感染患者相比，MRSA 感染患者死亡的可能性高出了 64%。僅 2019 年一年，金黃色葡萄球菌感染就導致全球超過 100 萬人死亡，威脅著全世界每個人的生命和財產安全。

為了應對 MRSA 感染難以治療的困境，過去幾十年，研究人員一直在試圖開發針對金黃色葡萄球菌的疫苗。他們一般采用兩種策略來設計疫苗，一種針對金黃色葡萄球菌表麵的成分，另一種則針對它產生的毒素。許多疫苗在動物實驗階段都取得了良好效果，十幾種疫苗接連進入 II 期和 III 期臨床試驗階段。然而，無論基於哪種策略設計的疫苗，最終都會以無法預防金黃色葡萄球菌感染、無顯著療效的結局告終。

這種同一種疫苗在動物和人身上出現截然不同效果的現象，令科學家疑惑了多年。部分研究人員猜測，這可能是因為小鼠與人類的免疫反應存在某些差異。另一些人則認為，我們平時能與金黃色葡萄球菌和平共處，將它視作正常菌群的一部分，這也說明人體在演化過程中，已經極大降低了對金黃色葡萄球菌產生免疫反應的可能性。然而，究竟是什麽原因，學界一直都沒能明確答案。直到最近，美國加利福尼亞大學聖迭戈分校（UCSD）的研究人員才終於揭開背後的奧秘。

無效的疫苗

UCSD 的研究人員猜測，這些金黃色葡萄球菌疫苗之所以失敗，是因為它們隻能激活人體內早已存在的、對金黃色葡萄球菌的體液免疫。高達 50%的人早在 2 個月大時就開始接觸金黃色葡萄球菌，正常人的血液中已有一定滴度的抗金黃色葡萄球菌抗體。而這種抗體並不能防止我們發生感染，這說明它不具保護效力。金黃色葡萄球菌疫苗可能隻是讓我們生產了更多“垃圾”抗體。相反，動物實驗用的小鼠模型在接種疫苗前並未與金黃色葡萄球菌打過交道，因此疫苗起到了良好的效果。

金黃色葡萄球菌疫苗激活了沒有保護效力的免疫反應。圖片來源：原論文

為了驗證這一猜想，研究人員選擇了史上“最為失敗”的一款金黃色葡萄球菌疫苗——V710，進行實驗驗證。V710 由默沙東和 Intercell 公司聯合開發，針對的是金黃色葡萄球菌表麵一種名為“鐵調節表麵決定簇蛋白 B”（IsdB）的分子。2007 年，V710 進入臨床試驗，預期能預防患者在心胸外科手術後出現的嚴重金黃色葡萄球菌感染。出乎所有人意料的是，接種安慰劑的患者感染金黃色葡萄球菌後的死亡率僅為 4.2%，而?V710 接種者感染後死亡率直接達到了 23.0%，高出對照組 5 倍以上。考慮到安全性問題，該臨床試驗很快被叫停。

為了模擬 V710 在人體中產生的效果，UCSD 的研究人員通過每周讓小鼠感染金黃色葡萄球菌 1～3 次的方式，來模擬人體在接種疫苗前對病原體的反複接觸，然後，再用與 V710 試驗中相同的策略，給小鼠接種疫苗。實驗結果明確提示，接種疫苗之前的接觸讓原本能保護小鼠的疫苗變得無效了。

可明明是同樣的疫苗，為什麽在感染金黃色葡萄球菌前後接種的效果會產生區別呢？研究人員比較了兩種情況下小鼠產生的抗體，他們發現，兩種情況下小鼠產生的針對金黃色葡萄球菌的抗體滴度並無差異，甚至先感染而後接種疫苗的小鼠產生的抗體針對 IsdB 的親和力更高。

但是，感染後接種疫苗產生的抗體激活免疫細胞吞噬金黃色葡萄球菌的能力更差，而且抗體中針對 IsdB 的識別區域較為有限，而直接接種疫苗的小鼠則能產生大量識別區域更多樣的抗體。此外，在感染後接種疫苗的小鼠中，那些原本可能有效的抗體，還會因不得不與大量“垃圾”抗體競爭結合 IsdB，最終徹底失效。

製備疫苗的新思路

基於這些結果，研究人員提出了一種規避此前已經存在的免疫印跡、使疫苗發揮效用的思路：疫苗失效是因為其選用的成分免疫原性很強，激活了強大的免疫記憶，表達出高滴度的抗體；如果選用免疫原性稍弱的抗原，即“次顯性抗原”（subdominant antigen）製備疫苗，就可能解決這一問題。

於是，研究人員找到了一種小鼠哪怕感染 3 倍劑量的金黃色葡萄球菌，仍隻能誘導較低抗體滴度的蛋白質——凝集因子 A（ClfA），作為疫苗的候選成分。然後，他們將 ClfA 與免疫佐劑（能增強機體對抗原免疫應答的物質）共同注射到小鼠體內。

針對毒素和次顯性抗原設計疫苗可能是一條出路。圖片來源：原論文

結果，無論小鼠此前是否接觸過金黃色葡萄球菌，都產生了大量的特異性抗體，而這些抗體並不會出現在已感染過金黃色葡萄球菌的小鼠體內。實驗結果也證實，這些特異性抗體具有保護作用。利用另外兩種次顯性抗原——SdrE 和 EsxAB 製備的疫苗也產生了類似效果。

這些實驗結果為研究人員未來開發新的金黃色葡萄球菌疫苗提供了方向：使用未接觸過金黃色葡萄球菌的小鼠開發疫苗是沒有意義的；針對金黃色葡萄球菌細胞壁相關抗原設計的疫苗也會無效，應該針對毒素或是同時針對毒素和細菌的表麵抗原來設計疫苗；此外，還應針對此前人體不具備免疫印跡的次顯性抗原，來開發疫苗。

研究人員指出，由於人體內針對金黃色葡萄球菌的抗體滴度會隨著與細菌的接觸逐年升高，因此針對毒素設計的疫苗或許在嬰兒和兒童中的效果會更好，而老年人則更應接種針對次顯性抗原設計的疫苗。

不過，金黃色葡萄球菌疫苗的開發還有很長的路要走，我們隻能慢慢等待了。