豬心移植人體背後:36歲哈佛華裔女學霸敲除豬致病基因

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【導讀】幾天前,美國57歲男子成功接受了轉基因豬心的移植手術。這項技術的突破,背後離不開一位36歲華人女科學家的貢獻。她被稱為「基因剪刀手」,畢業於北大-哈佛的真學霸。



3D實驗室歐老師,視頻號幾天前,美國馬裏蘭大學醫學中心完成了人類曆史上首例轉基因豬心髒移植人體手術。



然而,這不是一顆普通的豬心髒,而是通過轉基因技術免除了器官移植手術最大的風險——排異反應。 你知道嗎?這項技術的突破,背後離不開一位華人女科學家的貢獻。 她便是楊璐菡,被稱為「基因剪刀手」,畢業於北大-哈佛的真學霸。



CRISPR「剪掉」小豬致病基因要知道,豬可是人體器官移植供體最佳動物之一。 一直以來,將豬器官移植到人體存在著兩大風險: 一方麵豬的基因本身攜帶內源性逆轉錄病毒(PERVs),另一方麵豬器官會在人體內產生排異反應。



5年前,楊璐菡領導團隊成功運用CRISPR-Cas9「基因剪刀」技術滅活豬細胞中的致病基因。 這項研究Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9曾在2017年8月10日發表在Science期刊上。



論文鏈接:https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.aan4187 先前的研究工作中,大多數基因改造都是在一個基因層麵上修改。而楊璐菡團隊麵臨的科學難題便是如何在豬的單個細胞修改62個基因,也就是內源性逆轉錄病毒(PERVs)。 更重要的是,還要保證基因組的完整。 楊璐菡利用CRISPR-Cas9基因編輯工具攻克這一難題,不僅大大提高了基因編輯效率,還縮短了培育基因改造豬的時間。 可以看出,在mRNA基準水平上,所有豬基本上實現了內源性逆轉錄病毒100%的清除率。



注:棕色是1天大的小豬; 藍色是5-7天大的小豬; 綠色是15-19天大的小豬 研究中,科學家們還檢索了豬成纖維細胞基因組內存在的PERVs,共發現了25種。他們同樣利用CRISPR技術將這25種PERV的基因位點滅活。



這個便是一隻誕生的PERV滅活小豬,它叫LaiKa,照片拍攝於出生後的第二天。



正是楊璐菡團隊CRISPR-Cas9這一基因敲除技術的貢獻,從根本上解決了豬器官移植到人體內可能導致病毒傳染的風險。 但是這位女神科學家的研究不僅於此。正如我們熟知的「石墨烯駕馭者」曹原是Nature狂魔,楊璐菡可以稱得上是Science和Nature的狂魔。



2周大的PERV滅活小豬 其實,早在2013年,楊璐菡就將CRISPR係統成功應用於人類細胞基因編輯,同樣發表在國際期刊Science上。



論文鏈接:https://www.science.org/doi/10.1126/science.1232033 2015年,楊璐菡以並列第一作者的身份在Science上發表了CRISPR-Cas9在細胞內修改基因的工作的論文。



論文鏈接:https://www.science.org/doi/10.1126/science.aad1191 2020年9月,一篇Extensive germline genome engineering in pigs論文發表在Nature上,成功研發出第一代可用於臨床的異種器官移植雛形「豬3.0」。



論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41551-020-00613-9 去年12月,發表在國內《器官移植》這份核心期刊上,也可以看到楊璐菡的名字,作者身份是杭州啟函生物科技有限公司。



研究探討了基因編輯豬在異種器官移植的應用前景。研究人員將1隻豬內源性逆轉錄病毒(PERV)敲除,聯合3種主要異種抗原基因敲除,以及抑製補體活化、調節凝血紊亂、抗炎抗吞噬的9種人源化基因轉入豬(PERV-KO/3-KO/9-TG)作為供體,獲取其心髒、肝髒和腎髒,分別移植給3隻恒河猴受體,建立豬-猴異種器官移植臨床前研究模型。 研究結果顯示,基因編輯豬(PERV-KO/3-KO/9-TG)在克服超急性排斥反應、緩解體液性排斥反應及凝血紊亂方麵具有一定優勢,但其能否作為臨床異種器官移植潛在供體需進一步評估。

別人眼中的學霸  80後的楊璐菡,是個土生土長的川妹子。 1986年,她生在山水靈秀的巴蜀小縣城,父親是公務員,母親是會計師。 從小,璐菡就是我們父母嘴上經常說的「別人家的孩子」,自律和努力是她的標簽。



「哪有什麽天才,隻是比別人多了一份努力。」楊璐菡的成功同樣沒有任何捷徑可言。 楊璐菡曾表示, 小時候爸媽都很忙,媽媽身體還不好,我從小就不想讓他們操心,非常努力。我學習也不是一直都很好,如果你去問我的同學,他們可能會說璐菡很努力!其實也像大多數人一樣,很吃力的。 15歲那年,她以峨眉山市中考第一名的成績考入成都七中。 從高二開始,她加入生物競賽隊伍,用一年時間把所有生物係本科生和研究生的課程都學完,她基本上靠自學。



那時的楊璐菡經常跑去四川大學旁聽,她表示幾乎聽不懂。 「看兩三遍就會懂了。」這樣的自學對一位高中生而言實在考驗自律性和自學能力。 功夫不負有心人,璐菡用天賦和努力克服了重重困難,順利地參加了國際生物奧林匹克競賽。 2004年,璐菡代表中國在第15屆國際生物奧林匹克競賽中榮獲金牌。



順理成章地,她被招入北京大學生命科學學院繼續學習。 2008年,拿到生命科學和心理學雙學士學位後,璐菡前往哈佛大學深造,在那裏繼續攻讀碩士和博士學位,及開展博士後研究工作。 從此,這位青年女科學家踏上了一條與基因難解難分的科研之路。

師承「合成生物學之父」George Church俗話說,名師出高徒,楊璐菡在基因研究上取得的進步離不開導師的正確指導。



她的導師George Church博士是有「合成生物學之父」美譽的哈佛醫學院遺傳學係教授,也是美國科學院和工程院雙料院士。 研究領域包括基因組測序及數據分析、合成生物學、基因組工程、個人基因組學等。



George Church教授曾被預言有望獲諾貝爾獎,此前,他已獲得富蘭克林·鮑爾科學成就,2017年,他還被《時代》雜誌評選為世界上最具影響力的100個人之一。 早在1984年,George Church以第一作者,導師Walter Gilbert第二作者,發表了首個直接基因組測序方法。 在2017年的一次采訪中,談及基因科學下一個重大突破會是什麽時,George Church 教授認為,是「編寫」DNA,而非「編輯」DNA。 George Church 教授認為,「編寫DNA」包括添加基因、刪除基因(或降低基因表達)以及精準編輯,最終能在任何想要的地方,寫入想要的基因。 添加基因時,基因能插入到染色體的任何一個位置。刪除或是降低基因時,要麽引入一個幹擾分子,要麽直接攻擊這個基因,把它弄成一團糟,幾乎沒有什麽辦法能徹底移除一個基因。

差點沒從哈佛畢業早在2015年,楊璐菡就開啟了創業曆程,和導師George Church共同創辦了名為eGenesis的生物技術公司。 這是一家致力於推動異種器官移植臨床應用,她也是eGenesis的首席科學執行員。



2017年回到國內,楊璐菡正式出任了杭州啟函生物科技有限公司的CEO。



同年,楊璐菡入選達沃斯世界經濟論壇(World Economic Forum)評出的2017年度「全球青年領袖」。2020年9月,入選《財富》(Fortune)2020年度「全球40位40歲以下商界精英」榜單。



人們看到的是,楊璐菡所取得的成功與身上的光環,但人們可能不知道,她差點沒從哈佛大學畢業。



2018年4月,加拿大溫哥華,楊璐菡在TED2018的後台進行排練 在高中讀書時,楊璐菡因忙於生物奧賽而耽誤了英語學習,導致她的英語成績一直不給力。 在異國求學,因為語言困難,她很難進行深入的專業學習,連哈佛大學的資格考試都顯得力不從心。 因此,她被要求參加為期一年的語言班學習,才能繼續留在哈佛。 在英語水平提高之前,她無法在實驗室「浪費」一分一秒。



幸運的是,George Church教授表示,自己可以理解楊璐菡想要表達的內容。 作為導師,George Church教授不會讓自己的學生把時間浪費在語言上。 在整個研究生階段,幾乎每周,楊璐菡都會和導師進行學術討論,也會交流科學、文化和社會各種話題。 「是George Church教授重建了我的信心!」回首過往,楊璐菡深深感慨。 George Church教授教給她的遠不隻是學術,還教會她如何成為一個真正偉大的領導者。