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談談印度為什麽是中國製藥的天敵？

(2022-02-23 12:07:55) 下一個

談談印度為什麽是中國製藥的天敵？

德斯特cGMP谘詢

印度製藥對於中國製造來說，體驗很奇妙：這個世界上，竟然還有成本尤其是研發成本比我們還低，但經驗還比我們豐富的對手。

合規市場的仿製藥有很高的相似度，產品差異不大，所以市場競爭隻有靠價格戰。成本比人家高的中國藥怎麽和印度藥競爭？

我的主要工作是新技術改進仿製藥的製造過程，目標就是降低成本，提高效率。這幾年我在這個領域一直和印度人交手，感觸良多。

2007年我天津大學畢業後，到愛爾蘭的都柏林大學聖三一學院讀藥學博士，當時的部分課題就是開發加速仿製藥研發相關的新技術。2011年畢業後到英國工作，到虛擬藥物平台開發公司Certara工作，協助全球前二十的製藥巨頭開發新藥。2016年我來到人福醫藥集團控股的美國普克藥業公司，公司總部在美國，我在武漢負責中國區的研發中心。我們的主要業務就是做成品製劑，出口到美國，和印度公司競爭。這個過程中，我們采購印度的原料藥，所以和印度企業是競合關係，我們和印度企業有多次接觸，也考察了不少印度藥企。

印度的人工成本超級便宜，隻有中國人工成本的1/2到1/3。比如我們去過的一家藥廠，做接待工作的印度人，月薪大概2000人民幣不到，這是中等偏下的收入。藥廠對麵的一個窩棚就算他家，一家四口人，兩個小孩，但他們好像生活得很高興。工資高的人大概一年能掙10萬人民幣，那在印度是可以有仆人、司機。所以和印度拚人力成本我們沒有辦法，而且印度人做這麽多年了，又有很多經驗。

印度的仿製藥起步於大家都知道的強仿政策，舉例來說，《我不是藥神》裏的格列衛，就是在專利期內，被印度公司仿製並上市。更為重要的是印度法律還規定印度仿製藥可以出口到其他國家。一句話概括：印度製藥公司不僅可以在印度合法侵權，還可以把侵權後的產品賣給別的國家。這在全世界任何其他國家都是不可能的。正因為印度很早就有這個強仿政策，印度仿製藥因此而騰飛。早在1990年代，它的仿製藥進入美國市場，當然這是在專利過期以後才進入的。有名的印度仿製藥公司比如太陽製藥，還有Dr. Reddy’s，它們的美國市場都已經很大規模了。

他們的仿製藥能走進美國那真是托了強仿政策的福。譬如他們強仿了一個還在專利期的藥，那這個藥的供應鏈他們肯定全部到位，就等這個藥的專利過期。一旦到期，印度人馬上把按照歐美的仿製藥要求相關的材料和試驗，提交的提交，補充的補充，很快在歐美上市他們的仿製藥。當然印度仿製藥的法規政策和歐美發達國家的法規很接近，這在很大程度上保證印度仿製藥的質量，可以很快地把產品賣到美國和歐洲。而現階段，他們在美國市場走得更快，憑借著過人的仿製藥經驗和對美國法規的熟悉，他們不斷在美國挑戰新藥專利，並爭搶首仿，而且屢屢成功，所以強仿給他們帶來了做仿製藥的超級紅利。

但是，強仿是把雙刃劍，因為他們的強仿政策，全球所有的製藥巨頭都不在印度設立新藥研發機構，隻有一部分生產線，做些工藝放大、工藝轉產這種。因為它們知道在印度保護不了專利，它們隻跟印度合資生產，做些非研發業務，目的僅僅是把藥價給降下來，純靠生產進行盈利。對於動轍幾十億美元的新藥研發成本，印度既無意願，也無能力來承擔。最後的結局就是，強仿政策把藥價給降下來了，印度人能買得起了，但是印度的新藥研發卻沒有了，印度製藥業強大之處是仿製藥，在新藥領域幾乎是空白。

從印度製藥的勞動力市場就能體現這個問題，他們做藥物研發後期工作的製劑人員工資薪酬在所有製藥研發相關的崗位中最高，而做DMPK（藥物代謝及動力學）這些研發前期工作的崗位工資相對低一些，這和歐美發達國家恰好是相反的。中國這些年在知識產權保護方麵做得相對不錯。

印度模式從新藥研發的角度說就是“殺雞取卵”。中國是全球製藥巨頭唯一在歐美以外設研發機構的國家，雖然近兩年，外企關閉了很多在華的研發機構，主要原因是在華研發效率低，而研發成本又上升過快，所以歐美企業不得不關閉這些研發機構。但總體上它們寧可在中國設研發機構，不會在印度設。

做仿製藥首先發家的是以色列的梯瓦製藥。1984年之後，美國出台了《Hatch-Waxman法案》，美國對仿製藥的規則明確化了，該法案采用簡化新藥申請，以生物等效性試驗代替此前的臨床試驗，更為重要的是該法案對藥品專利法也做出了重大改革，平衡了創新藥和仿製藥公司的收益，在保證創新藥公司利益基礎上，大幅降低了藥品價格，能夠減輕病患負擔。所以該法案是一個劃時代的成果。在1980年代末1990年代初的時候，以色列公司根據新法案精神，不停地爭搶首仿，賺到第一桶金，同時還有瑞士諾華（Norvartis）的仿製藥部門山德士（Sandoz）也是在那時候崛起。第二波吃到仿製藥政策紅利的就是印度人，印度人發現這桶金他也可以去賺。他們的做法比較聰明，先在美國雇傭律師團隊，再把印度研發團隊組織過去，在美國做研發，然後在印度生產，這樣很快就能把美國的標準跟印度對接上了，他們這樣發展了20多年，自然很成熟了。

中國的仿製藥起步相對比較晚，而且原來的法規比較落後。鍾南山院士在2007年兩會時候就提出這個問題：我們國家雖然有這麽多藥，有幾萬個獲批的藥物，但有多少藥能夠跟原研藥的療效相同？中國仿製藥的療效無法和原研藥進行比較，病人使用後可能達不到預期療效。也就是我們常說的“國產藥質量不好”。2015年之後，原中國藥品食品監督管理總局出台了一係列的政策鼓勵新藥研發並加強了監管法規和歐美法規的對接。並加強了市場監督，在2015年7月22日之後對中國的新藥臨床進行核查，並發現了很多問題，責令相關機構進行整改，並撤銷很多仿製藥的申請，這就是業內出名的“722”事件，這是中國仿製藥轉折點。從此，中國要求在三年內對289個已上市品種重新做一致性評價，沒有在規定時間內完成的，一律要求從市場上撤下來。

雖然開始徹底改革，但這還是印度人走過的老路。20年來印度人把仿製藥做得爐火純青。印度仿製藥巨頭Dr Reddy’s、太陽（Sun）這兩家公司是這樣做的，當某個新藥還在做臨床審批的時候他們就開始跟蹤了。我的博士同學就在Dr Reddy’s的這個新藥跟蹤部門工作，他們甚至有自己的臨床團隊，用來分析已經報道的臨床數據，和商業部門一起來分析該藥的潛在市場，並根據這個結論來決定是否進行該藥物的研發和立項。

但是印度這些製劑的大部分原料藥的中間體（合成新藥的主要化合物）是從中國進口，然後他們做第二道、第三道合成。再做製劑以及人體生物等效實驗這些。一個藥的生產過程是先合成出來原料藥，然後把原料藥做成製劑，再進入市場。

印度還有很厲害的一點，就是他們的CRO（合同研究組織）公司，譬如國內的藥明康德就是這類企業。他們的CRO在臨床、生物等效性實驗和生物分析的合規性這一塊優勢比較明顯，配套非常發達。他們早於專利到期，把相關的原料合成好，製劑做好，而且原料的生產是嚴格按照美國FDA要求做出來的。因為將來去美國市場賣仿製藥，美國要審核原料藥的生產流程，所有環節達到FDA的要求，各種生產、檢驗文件做得非常漂亮。

我們去印度考察，看下來有個印象，從硬件方麵看，印度的公司兩極分化很厲害，好的很好，差的很差。但在軟件方麵，所有公司都做得非常好。印度人文件管理非常到位，當然這個文件有真有假，說不定，但做得符合FDA的標準，這要求對FDA的法規是非常熟悉。更重要的是他們能夠以極低的價格開展生物等效性實驗，生物等效性實驗關乎仿製藥是否能夠成功上市，一般在中國仿製藥研發成本中這個環節占一半以上。

所以說印度仿製藥厲害，就是說印度的製劑厲害。而生物等效實驗又是製劑環節中的關鍵一環。

為什麽仿製藥和原研藥物一定要做生物等效性試驗？仿製藥和原研藥雖然用的是同一種化合物，但仿製藥和原研藥可能因為細微的差別，療效會產生很大區別，譬如原料藥雖然是同一個化合物，但是可能因為結晶不一樣，導致溶解度不一樣，溶解度不一樣，使得藥物在體內的吸收就不一樣，那就不等效了，或者因為原輔料使用不一樣，造成體內釋放不一樣。沒有進行有效的生物等效性試驗很難確保仿製藥和原研藥是否等效，無法保證藥品質量，因為療效才是最關鍵的質量，是評價藥品好壞的重中之重。

我個人就曾遇到過一個有趣的事情，大家都知道美國輝瑞公司曾經的藥王萬艾可，俗稱偉哥，這個藥就是在輝瑞英國的Sandwich分部研發成功的。這個藥的反應比較直觀，有沒有效果，吃的人自己就很容易判斷。我國內的一個朋友就曾委托我幫他在英國代購萬艾可，價格是中國萬艾可的好多倍，我就很好奇，這個藥專利都過了，早就有國產的了，你幹嘛花大價錢在國外買，他很不好意思的說，國內產的效果不好。估計這就是生物等效實驗沒做好。

嚴格監管是必要的，但是一定要先理解這個產業。這裏我要多囉嗦幾句，中國製藥行業裏麵很多人一直存在一個嚴重誤區，尤其是藥品生產部門和質量部門，按照GMP指導文件，使用最繁瑣的方法去管理質量。矯枉過正之後，就產生了嚴重的教條主義和本本主義。我們要明白，我們為什麽要做GMP？為什麽要執行嚴格的質量規程。不就是確保給病人的每一粒藥丸都能產生同樣的效果。如果任何新藥、仿製藥的研發和生產都以這個為中心，就會少走彎路，更不會本末倒置，為了應付而嚴格管理，把一些簡單問題複雜化。隻有這個問題弄明白後，我們才可以用最低的投入做出符合美國和歐盟要求的高質量藥品。

生物等效實驗主要是對比原研藥物和仿製藥在健康人群上藥代動力學的差異，來判斷二者是否在療效上等效。一般給二十四個健康人分別在空腹、餐後狀態下分別吃原研藥和仿製藥，然後測量時間血藥濃度用來計算每個個體的藥代動力學參數，最後對這些參數進行統計分析，看它們是否達到有統計意義的相似度，如果結果顯示相似，就認為這兩個藥物在療效上相似。

在印度做一個24例到33例的生物等效實驗的價錢，空腹加餐後一起總計大概是15萬美元左右，不到100萬人民幣，而在中國做最低的300萬人民幣，中等一點的要500萬元，對於複雜的藥物，成本高的要1000萬元以上的試驗費用。主要原因是印度試驗人群的招募費用，人工成本以及病床費用都比中國的要低很多。雖然便宜，但是印度人的實驗機構可都是按美國標準來做的，所有數據的合規性都能經得起美國核查，他們做了20多年，有很充足的經驗。他們都熟悉到可以以假亂真。2015以後，FDA對印度產的仿製藥加強審查，結果發現印度造假嚴重，從原料藥到臨床都有造假。FDA和EMA對很多印度企業都提出警告，最有名的案例就是印度最大的仿製藥公司之一蘭伯西實驗室有限公司(Ranbaxy Laboratory Ltd)，因為造假最終被便宜賣掉。同時，美歐對印度的CRO公司加強檢查，有一次歐盟EMA去審計印度一家CRO公司的臨床中心，發現他們招募的病人心電圖數據有問題，有20幾個人心電圖報告都一模一樣，這就是造假，結果一查下去，發現這家印度CRO公司很多位置造假，而且之前FDA審計時候都沒有發現。所以印度不管是對歐美法規整體還是個別條文的理解都是非常深入，再加上員工英文的熟練度也比中國要好，能夠熟練回答FDA或者歐盟審計員的問題。豐富的經驗配合超低的成本，所以我們和印度製藥產業在美國市場拚得很激烈。

生物等效性試驗不僅帶來巨大花費，還會造成很大的時間成本，不是說做了樣品就能拿去做實驗，還要放一定穩定性時間才能上臨床，如果實驗失敗了，就要浪費6、7個月時間，還要有前期研發和放大生產時間。

我們的製藥成本比印度高，經驗也沒有他們足，中國企業怎麽跟印度企業競爭？我們隻有學習美國人的辦法，美國也有仿製藥公司，他們成本更高，但是人家活得好好的。因為成本很高，美國人的辦法就是降成本，生物等效實驗就是一個突破口。具體就是怎麽能通過不吃藥的辦法，完成生物等效一致性的比對。美國1984年提出了仿製藥全套法規和概念，並且陸續公布了很多類型仿製藥豁免的政策，到2016年美國已經走完了32年了，此時美國食品藥品監督管理局(FDA)開始了新的嚐試：用體外實驗加上電腦模擬仿真，在仿製藥領域進行大規模的豁免，最好把這個生物等效性實驗給去掉。

美國人這個領域投入了大量的研究費用，他們資助美國密西根大學以及一些知名公司，包括我原來在英國工作的Certara公司也得到大量美國政府的投資。來實現體外的模擬生物等效性實驗，用電腦模擬臨床實驗模擬人吃藥的效果。計算機平台集成個人的經驗，生理學、藥學、生物學、物理、化學，還有數學。使用平台生成虛擬人群，並在這些虛擬人群身上模擬用藥效果，所有這些知識和功能都集成在軟件上，可以替代人吃藥做生物等效實驗。

美國FDA希望未來的仿製藥研發，即便不是全部被豁免，至少有一部分藥物不用再做生物等效性實驗。如果該技術能夠在仿製藥領域得到大規模推廣之後，可以大幅度降低仿製藥物的研發成本並加速仿製藥的上市。FDA新任局長Gottlieb博士說在美國幾乎100%上市的創新藥物都使用過計算機模擬仿真技術，除了加快研發，降低要價的作用，還能夠彌補現有研發人員的經驗不足，因為裏麵電腦模擬程序裏麵是集成了很多研究人員的經驗，比如定量化的預測藥物在體內的溶解速度、吸收速度等。原來都是需要有十幾年經驗的研發人員才能估計出一個大概；但是現在軟件推廣，一個新手也可以直接計算出來一個準確的吸收數值。對於中國的仿製藥研發科學家來說是必不可少的。

中國的仿製藥生物等效性實驗成本，在整個研發成本占比超過一半，有的甚至到2/3。如果說我們把這個生物等效性實驗給豁免了，就節約了更多費用，藥自然就便宜了。美國進展還是比較快的，即使現在還不能實現大規模仿製藥的生物等效性豁免，但是可以使用該技術提前排除很多研發風險，保證仿製藥以最高的效率研發。我這邊一直盯著美國最新的技術發展進度，我們跟它基本同步，我開發了國內第一個擁有自主知識產權的虛擬生物等效性仿真平台，並擁有相關專利。效果很明顯，我們仿製藥研發周期從15、16個月降到12個月以下，並且提高了生物等效性一次通過率，成本也大大降低。我們去年開展的所有生物等效性試驗都沒有做預實驗，直接進入正式試驗。我現在這個21人的團隊，去年遞交給FDA7個仿製藥申請。今年開始陸續獲批，其中兩個已經被批準了。

與印度人競爭，除了提高研發效率，還要盡量開發複雜製劑，才能減少競爭對手。人福近年就有兩個比較複雜的緩控釋產品在美國獲批。

這幾年，中國和印度的製藥業，都發生了很大的變化。整體來說我們在原料藥生產上絕對不輸印度，這方麵在全世界我們都很強，因為初級的化工品幾乎都在中國生產，因為越是大宗的化工品，它跟一個國家基礎建設緊密相關，需要大量用電，便利的物流。這一點印度無法和中國比。不過，一個產品一旦跟大宗相關也就意味著是大路貨，附加值低，中國原料藥企業的利潤不高。但是製藥行業的利潤集中在成品的尾端產品上。所以原來仿製藥的主要利潤都在成品藥，原料藥不賺錢或者賺得很微薄，因為原料藥是按噸或者公斤走量，而成品製劑是按照一粒藥丸多少毫克來賣，後麵加工之後，附加值自然增高，利潤都集中在最後一個環節，所以整個產業鏈上印度人吃大頭。

但是中國政府近幾年加強環保治理之後，江浙一帶很多原料藥廠關停，造成原料藥供應緊張，價格飛漲。同時，美國也在控藥價，特朗普上台之後對藥價打壓很厲害，使得成品藥價不能跟著原料漲價而漲價。後期在控價，前端在漲價，仿製藥成品的利潤空間就被攤薄了。相應地，競爭也越來越白熱化。

這幾年，有些中國製藥公司在研發上舍得投入，硬件沒有任何問題，很多公司的生產設備都是全球最知名的公司生產的，但是對應的軟件卻很薄弱，這限製了我們的研發效率。譬如美國產的一種分析設備，由於每次檢測結果都要計算，但國內是用手工計算然後驗證，過程很繁瑣，在美國是直接把計算過程在軟件裏麵寫好，驗證一次，以後直接打報告，這就不需要重複驗證，效率高很多。