SARS-CoV-2的遺傳變異是什麽意思？

在嚴重急性呼吸綜合症-冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）大流行過程中，臨床，科學和公共衛生界不得不對新的病毒遺傳變異做出反應。每個變異都引起了媒體的廣泛關注，科學界也做出了一係列反應，並呼籲各國政府或“保持冷靜”或立即采取對策。許多科學家最初對D614G變異的重要性持懷疑態度，但新的“英國變體”（B.1.1.7係）的出現卻引起了廣泛關注。要了解哪些變異是重要的以及為何重要，那就需要了解病毒的進化和基因組流行病學。

突變（Mutations），變異體（Variants）,和傳播（Spread）

突變是病毒複製過程的天然副產物。RNA病毒的突變率通常比DNA病毒高。但是，冠狀病毒產生的突變少於大多數RNA病毒，因為它們編碼一種可糾正複製過程中所犯錯誤的酶。在大多數情況下，新出現的突變的命運要取決於自然選擇。那些在病毒複製，傳播或逃避免疫方麵具有競爭優勢的病毒會增加頻率，而那些降低病毒適應性的病毒往往會從正在傳播的病毒種群中剔除。但是，由於偶然事件，突變的頻率也會增加和減少。例如，當有限數量的個體病毒在傳播過程中建立新的種群時，就會發生“奠基者效應（founder effect）”。這些病毒祖先的基因組中存在的突變將主導種群，而不管其對病毒適應性的影響如何。自然選擇和偶然事件之間的這種相互作用塑造了宿主，社區和國家之間病毒的進化。

盡管在描述SARS-CoV-2的流行病學時，術語“突變，變異體和毒株 （mutation, variant, and strain）”經常互換使用，但它們之間的區別很重要。

突變是指序列中的實際變化：D614G是刺突糖蛋白614位的天冬氨酸轉化為甘氨酸。

序列不同的基因組通常稱為變異體。這個術語不太精確，因為2個變異體可以相差1個變異體或很多。

嚴格來說，當變異體具有明顯不同的表型（例如，抗原性，可傳遞性或毒力方麵的差異）時，就是一種毒株 。

對新的SARS-CoV-2變異體的評估應包括對以下問題的評估：變異體是否通過自然選擇或偶然事件達到了顯著地位？如果證據表明自然選擇，則選擇哪個突變？這些突變的適應性益處是什麽？這些突變對可傳播性和傳播，抗原性或毒力有什麽影響？

刺突D614G（Spike D614G）

SARS-CoV-2刺突糖蛋白中的D614G突變於2020年3月上旬首次被檢測到，並在下個月蔓延至全球並處於優勢地位。該突變最初似乎獨立出現並同時席卷多個地理區域。這種明顯的趨同進化表明自然選擇和D614G的適應性優勢。但是，隨後的測序工作於1月下旬在中國幾個省份的病毒中發現了D614G突變。這增加了這種突變可能在全球範圍內散布的可能性，這可能是偶然事件的發起者事件造成的，在這種事件中，攜帶614G的病毒恰好在多個地方引發了大多數早期病毒傳播事件。

盡管體外數據顯示了D614G突變對受體結合的影響，但這種合理的無效假設導致進化界的許多人懷疑D614G突變是否具有適應性。最近對英國25000多個序列進行的群體遺傳和係統動力學分析發現，與614D病毒相比，攜帶614G的病毒確實傳播得更快，並且播種了更大的係統發育簇（phylogenetic clusters ）。效果大小適中，並且變化的模型並不總是達到統計學意義。最近，在動物模型中的補充研究表明，614G病毒的傳播效率更高。

刺突N453Y和Mink

關於SARS-CoV-2爆發的信息在202年春季和夏季初在荷蘭和丹麥的貂場（mink farms）上開始出現。荷蘭早期爆發的基因組和流行病學調查表明，人與水貂，水貂與水貂以及水貂與人之間的傳播。2020年11月上旬，丹麥當局報告了214例與水貂養殖場有關的人類冠狀病毒病-2019（COVID-19）。來自荷蘭和丹麥暴發的許多SARS-CoV-2序列在刺突的受體結合域中都有一個Y453F突變，這可能介導了與貂ACE2（血管緊張素轉換酶2）的結合親和力增加。來自丹麥爆發的11個個體的變異稱為簇5（cluster 5），其刺突中有3個其他突變（del69_70，I692V和M1229I）。對9個人類恢複期血清樣品的初步調查表明，針對簇5病毒的中和活性有所降低，且在統計上有統計學差異（平均值為3.58倍）。盡管如此，SARS-CoV-2對水貂的明顯適應性仍然令人擔憂，因為病毒在動物庫中的持續進化可能潛在導致新型SARS-CoV-2從水貂向人類和其他哺乳動物的反複外溢事件。因此，許多國家加大了監督力度，並在某些情況下對農場的貂皮進行了大規模剔除（即選擇性屠宰）。

B.1.1.7和N501Y係

B.1.1.7係（也稱為501Y.V1）是在英格蘭東南部迅速擴散的係統發育簇（圖8）。在9月初被發現之前，它已經積累了17個譜係定義突變，這表明可能在慢性感染宿主中有大量的先前進化。截至2020年12月28日，該變種約占英國SARS-CoV-2感染病例的28％，群體遺傳模型表明，它的傳播速度比其他血統快56％。與D614G不同，後者可能合理地已從早期機會事件中受益，當SARS-CoV-2病例廣泛傳播時，譜係B.1.1.7擴大了，並且似乎通過與現有的傳播變異種群競爭而獲得了統治地位。這強烈暗示自然選擇了在人群水平上更易傳播的病毒。盡管諸如口罩，社交距離和對大型聚會的限製之類的公共衛生幹預措施應保持有效，但控製更易傳播的變異體可能需要更嚴格地應用和廣泛采用這些措施。

B.1.1.7譜係中的八個突變在刺突糖蛋白中，包括受體結合結構域中的N501Y，弗林蛋白酶切割位點中的缺失69_70和P681H。所有這些突變都可能合理地影響ACE2結合和病毒複製。預計501Y刺突變體對人ACE2的親和力更高，並且另一個具有N501Y突變的變體在南非迅速傳播。目前尚不清楚這些突變對抗原性的影響。

抗原性和疫苗的有效性

SARS-CoV-2變體的基因組監視主要集中在刺突糖蛋白的突變上，該突變介導與細胞的附著，是中和抗體的主要目標。刺突糖蛋白的突變是否能介導從宿主抗體中逃逸並可能潛在地損害疫苗效力引起了人們極大的興趣，因為刺突是當前疫苗中的主要病毒抗原。在這一點上，由於沒有足夠數量的免疫個體來係統性地將病毒推向給定的方向，因此在宿主水平上對變異體的強選擇可能不受宿主抗體的驅動。相反，如果一個變體在刺突處具有一個或多個突變，從而增加了可傳遞性，則它可能會很快勝過競爭並取代其他流通變體。由於當前的疫苗激發了對整個刺突蛋白的免疫反應，因此希望盡管在SARS-CoV-2變體的抗原位點發生了一些變化，仍然可以有效地進行保護。

區分因果對於評估有關刺突變體的抗體中和數據非常重要。無論選擇突變的原因為何，可以合理預期刺突中的許多突變可能會影響恢複期血清的中和作用。因此，重要的是要同時考慮中和變化的幅度和評估的血清樣品數量。另一個問題是病毒糖蛋白需要進行進化折衷。有時，增強一種病毒特性（例如與受體的結合）的突變會降低另一種特性（例如逃避宿主抗體）。的確，最近的證據表明D614G可能就是這種情況。目前可能對病毒“有益”的刺突突變也可能使其在未來的人群免疫水平上不那麽適合。定義這些動力學及其對疫苗效力的潛在影響，將需要在很長的一段時間內大規模監測SARS-CoV-2的進化和宿主免疫力。

Article Information
Adam S. Lauring, MD, PhD1; Emma B. Hodcroft, PhD2
Corresponding Author: Adam S. Lauring, MD, PhD, Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine and Department of Microbiology and Immunology, University of Michigan, 1150 W Medical Center Dr, MSRB1 5510B, Ann Arbor, MI 48109-5680 ([e-mail]).
Published Online: January 6, 2021. doi:10.1001/jama.2020.27124