風城黑鷹
善待自己的身體
隨著冠狀病毒病-19（COVID-19）全球感染及死亡人數繼續增加，絕望常常會驅使醫生去嚐試證據很少或沒有證據支持的治療方法（病人也會病急亂投醫）。其中最令人興奮的也許是恢複期血漿（convalescent plasma）， 這種療法已有一個多世紀之久，可以說已經過時了。某中傳染病剛爆發時大家有興趣用，但是當有效的治療方法和疫苗出來後，這種療法就退後了。
已從傳染病中恢複過來的健康人的血漿富含抗體，可使接受者的免疫係統全麵運轉。
麻醉醫師Elliott Bennett-Guerrero在4月中旬表示：“為了滿足這種需求的迫切性，今天我們醫院可能至少有300名[COVID-19]患者，其中超過1/3的患者已插管。”他是紐約石溪醫院剛剛啟動的康複期血漿試驗的主要研究人員，該試驗計劃招募多達500名住院的COVID-19患者，其中三分之一可能會被插管。 Bennett-Guerrero解釋說：“我們正以迅雷不及掩耳的速度提高生產和收集恢複性血漿的方法。”
3月27日在線發布了第一份針對COVID-19的康複血漿血漿報告，這是JAMA在中國有關5位重症患者的初步報告。武漢的另外兩份報告（一份於4月6日發表，另一份於4月15日發表）描述了注入恢複期血漿的16例重症COVID-19患者。所有3篇文章都說這種療法似乎可以挽救生命。作者呼籲進行隨機對照試驗以證實他們的發現。
1. 隨機對照試驗:
如果沒有隨機對照試驗，研究人員將無法確定患者是否因實驗療法而康複。實際上，關於使用恢複血漿治療傳染病的所有知識都來自於每位患者均接受治療的研究。
Bennett-Guerrero在一次采訪中承認：“我們不知道這是否安全有效。” “我們希望如此，因為我們迫切希望為患者提供幫助。”
他的研究確實包括一個對照組，但80％的參與者將接受積極治療（有抗體的血漿）-比大多數隨機對照試驗（無抗體的血漿）所占的比例更高。
Bennett-Guerrero說：“我們認為我們正在盡最大的努力，最大可能增加受益的人數。”其餘的參與者將接受未感染嚴重急性呼吸係統綜合症冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的人捐贈的血漿，這些人因此缺乏針對病毒的抗體。
弗吉尼亞州Inova Fairfax醫院的肺病學家布朗（A. Whitney Brown）醫師以及她的共同研究者Inova獻血者服務部主任Grace Banez-Sese醫師一直在考慮是否應該在重病患者剛剛開展的恢複期血漿試驗中加上一個對照組。
布朗在一次采訪中說：“我認為這是每個人都在努力的事情。” “從曆史上看，這就是我們恢複血漿的問題。如果您沒有治療，沒有疫苗，則使用恢複期血漿。您隻想為盡可能多的人提供幫助，而不是拒絕這些需要的人。”
她和Banez-Sese希望招募200或更多的患者參加他們的研究。布朗說，他們考慮包括一個對照組，就像石溪一樣，該對照組將接受不含SARS-CoV-2抗體的血漿。 “出於道德倫理考慮，我們認為COVID-19可能會導致凝血增加。”布朗指出，血漿富含凝血因子，通常用於逆轉出血問題，因此從理論上講，它可能會增加COVID-19患者的凝血風險，而無任何益處。 （Bennett-Guerrero指出，在某些情況下，血漿又會促進抗凝作用。）
她補充說：“我希望有一個對照組。我很想嚴格證明“恢複期血漿有效。布朗又說，但她和巴尼茲-塞斯（Banez-Sese）會將不用對照組，會將試驗參與者與以前已發表未使用恢複血漿治療的COVID-19患者的病例報告進行比較。
美國國家變態反應與傳染病研究所（NIAID）臨床主任萊恩（H. Clifford Lane）醫師表示，由於缺乏隨機對照試驗，“我所知的數據無法清楚地證明[恢複血漿]對傳染病的價值” 。
在2019年，萊恩（Lane）合作發表了為數不多的康複期血漿隨機試驗之一。他和他的合作者將140名患流感的兒童和成人隨機分為具有高水平抗流感抗體的恢複期血漿或標準血漿。這項雙盲研究得出的結論是，抗流感恢複期血漿與標準血漿相比無明顯效果。
Lane說，NIAID將不會進行COVID-19患者的類似試驗。
他說：“我更支持醫生-做無傷害（physician-do-no-harm）。” “經過嚴格的研究後，許多理論上很有前途的東西都會得不到證實。”
但是，萊恩說，他理解為什麽這種治療方法引起了眾多醫生，科學家，患者及其家人的關注。
他說：“就尋找有效的COVID-19治療方法而言，目前所發生的一切都是出於恐懼和對患者做點事情的強烈願望。”
2. 尋求答案
美國食品藥品監督管理局（FDA）於3月24日首次宣布，並於4月3日和4月13日發布更多詳細信息，它將通過3條監管途徑促進使用恢複性血漿來治療COVID-19。目前，它們是獲得治療用康複期血漿的唯一途徑。
FDA警告說：“盡管有希望，但是恢複期血漿尚未顯示出對COVID-19有效。” “因此重要的是，在對COVID-19的患者常規使用恢複血漿之前，需要通過臨床試驗來確定這樣做的安全性和有效性。”
管理恢複期血漿的一種方法是按照Bennett-Guerrero和Brown的選擇在傳統的研究性新藥（investigational new drug，IND）調節途徑下進行臨床試驗。另一個是擴大使用範圍，也稱為“同情使用（compassionate use）”，這使得患有嚴重或威脅生命的疾病的患者在沒有其他替代治療方法的情況下，可以在臨床試驗之外獲得研究性醫療產品。如果此類患者無法通過臨床試驗或擴大用途的協議獲得恢複期血漿，則其醫生可以要求單個患者緊急研究新藥申請（emergency Investigational New Drug Application ，eIND）。休斯敦衛理公會醫院（Methodist Hospital ）報告說，3月28日，它成為美國第一家申請eVIND-19給COVID-19患者提供恢複血漿的醫院。
FDA的《國家擴展訪問治療協議National Expanded Access Treatment Protocol，EAP 》的進入標準相當廣泛：18歲或18歲以上患有COVID-19的成年人，或被其醫生認為可能成為成年人在其疾病嚴重到危及生命就符合資格。截至4月27日，已有2115個站點登記參加，招募了5968名患者，其中2576例接受了恢複期血漿。
但是，正如FDA在擴展訪問計劃網站上指出的那樣，“ EAP的重點是提供治療，而臨床試驗則側重於研究。”但是，擴展的訪問程序會從其醫生那裏收集有關治療患者的信息，如果他們的患者住院時間已長，他們將被要求在輸液後4小時，7天和30天填寫簡短表格。
幾乎每天，另一個醫療中心都會宣布計劃開始對COVID-19的患者使用恢複期血漿。 “恢複期血漿在美國的使用正在迅速增加，”約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院分子微生物學和免疫學教授，醫學博士Arturo Casadevall說。
3. 曾叱吒風雲的血漿
1893年的JAMA中描述的第一個已知的恢複性血清試驗中，德國科學家使用針對白喉免疫的動物的血清來治療該疾病的患者。到1901年，埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring）因其研究證明中和抗體或抗毒素可以從一個人或動物轉移到另一個人而獲得了第一屆諾貝爾醫學或生理學獎。 （馮·貝林（Pau??l Behring）與保羅·埃裏希（Paul Ehrlich）進行了用富含抗體的血漿治療白喉的研究，保羅·埃裏希（Paul Ehrlich）因其免疫學工作而獲得了1908年諾貝爾醫學或生理學獎。
在接下來的120年左右的時間裏，康複期血漿還用於抵抗1918年的大流行性流感，麻疹，中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV），2003年嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和埃博拉病毒病。
曆史愛好者卡薩德瓦爾（Casadevall）說：“對於大多數人來說，這是被遺忘的曆史。”他說，到1月下旬，他意識到SARS-CoV-2將會“變糟”，並感到不得不刷新人們對恢複性血漿的記憶。
他回憶起曾讀過賓夕法尼亞州波茨敦的一名預科學校醫師的經曆，他曾通過向學生注入從疾病中康複的同班同學抽取的血漿來抑製麻疹的爆發。 Casadevall認為，這份85年的報告特別引人入勝，因為它涉及兒童治療。
為了盡快提高認識，他寫了一篇600字長的評論文章，內容涉及預科醫師的實驗以及恢複血漿對COVID-19的抵抗作用。該文章在2月27日的《華爾街日報》發表之前被幾家報紙拒絕過。
Casadevall在3月13日的專欄文章之後發表了一篇文章，內容涉及使用恢複期包含COVID-19（抗體）血清。那篇文章促使國家COVID-19康複血漿計劃的建立-“學術機構的基層努力……在這種緊急情況下部署血漿的使用。” Casadevall主持該小組。
芝加哥大學肺部和胸外科醫師瑪麗亞·盧西亞·馬達裏亞加（Maria Lucia Madariaga）醫師在4月13日的新聞發布會上宣布：“卡薩德維爾博士激發了恢複期血漿的全民運動。” 。
Casadevall將他的專集分發給了20位密友。他說：“我們是一個非常折衷的團體，他們非常關注科學的方向。” “我們一直通過電子郵件進行交談流。” Casadevall說，他的朋友們讀完後，都渴望測試這種治療方法。其中包括明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的麻醉師兼生理學家醫學博士邁克爾·喬伊納（Michael Joyner, MD），他的主要研究興趣是運動生理學和人類行為。
“我立即問，‘阿圖羅，我該怎麽辦？’”喬伊納在一次采訪中回憶道。
一個多月後，喬伊納（Joyner）成為了《國家擴展訪問處理協議》的重點人物。
在最近的一條有關向COVID-19患者提供恢複血漿的努力的推文中，他似乎是很恰當地引用了傳奇足球教練文斯·倫巴第（Vince Lombardi）的說法：“無論是對抗複雜的足球防禦係統還是現代社會的問題，共同努力的人們都會取勝。”
4. 供需關係
據FDA稱，想要捐贈恢複性血漿的個人必須能夠通過實驗室測試證明自己患有COVID-19。
在美國COVID-19疫情爆發初期，許多有症狀的人無法進行確證的鼻子或咽拭子聚合酶鏈反應（PCR）測試，因此，起初，他們沒有資格捐贈恢複期血漿。
但是，FDA現在接受陽性的血液抗體檢測作為先前感染的證據。喬伊納說：“進行血漿收集的人們對基於回溯測試增加供體庫非常感興趣，”喬伊納指的是對假定從COVID-19中康複的個體進行的抗體測試，這些患者生病時並未得到確診。不過，由於有關抗體檢測準確性的問題，一些收集組織（例如Inova獻血者服務中心）仍要求恢複期的血漿捐獻者進行驗證性PCR檢測。
FDA尚未批準任何SARS-CoV-2抗體測試用於商業化使用，但已授予數項緊急使用授權，以便血液中心可以篩查患病時未經過驗證性PCR測試的預期恢複期血漿供體。
根據FDA的規定，潛在的捐助者必須至少28天無症狀，或者如果他們SARS-CoV-2的PCR結果是陰性，則至少要有14天沒有症狀，這表明他們不再具有傳染性。他們還必須有資格獻血。
美國紅十字會正在通過擴大的訪問治療方案和eIND來履行恢複性血漿的訂單。女發言人斯蒂芬妮·倫登（Stephanie Rendon）在電子郵件中說：“盡管紅十字會首先滿足了地區醫院的需求，但它也可以在全國範圍內提供康複血漿。”倫登說，截至4月20日，紅十字會已經從大約110個捐贈者那裏收集了恢複性血漿，這些捐贈者轉化為將近250個單位，其中120個已經交付給治療重症COVID-19患者的醫院。
隨著COVID-19病例數的持續增加，許多人已轉向社交媒體為重病的親人呼籲求助恢複血漿。但是，血液收集中心通常不允許捐獻者為特定患者指定其血液。
AABB（以前是美國血庫協會）和紐約血液中心以及其他幾個社區血液中心已經與Survivor Corps合作，後者是COVID-19幸存者的基層組織，其任務是支持研究開發治療方法和疫苗-增加恢複性血漿的捐贈。
5. 時間與劑量
2016年，一個國際研究人員團隊發表了一項涉及84名非洲埃博拉病毒病患者的恢複期血漿試驗的研究結果。將這些患者與在過去5個月內在同一家醫院接受過埃博拉病毒治療的418例患者進行了比較。研究發現，恢複血漿與存活率沒有顯著改善。
非營利組織紐約血液中心總裁兼首席執行官克裏斯托弗·希耶爾（Christopher Hillyer）醫師認為埃博拉病毒的結果沒有說服到他。紐約血液中心正在收集和儲存康複血漿，供全國各地的醫院使用，截至4月22日，已經運送了2700單位血漿。 “他們把它送給了病重的人，”希勒解釋說。
據紐約血液中心首席醫學官貝絲·沙茲（Beth Shaz）醫師說，對於COVID-19的患者，如果在病程早期給予恢複期血漿似乎更有效。 “它似乎減慢了疾病的進展，並使人們脫離了ICU。 4月15日，她在給Hillyer和其他同事的電子郵件中說：“有些人在輸血後不久就拔管了。”
AABB總裁Shaz寫道，在重症covid-19患者中，恢複期血漿似乎沒有效果。
斯坦福大學的研究人員將很快開始對急診科有COVID-19呼吸道症狀但尚未病入醫院的患者進行恢複期血漿測試。他們希望在他們的雙盲，隨機對照試驗中招募206名患者，該試驗將恢複期血漿與不含SARS-CoV-2抗體的血漿進行比較。
約翰·霍普金斯大學的科學家已經對150名甚至沒有生病的成年人進行了三盲的恢複期血漿隨機對照試驗。符合條件的參與者是基於年齡和整體健康狀況的高危人群。他們必須在參加研究的96小時內與COVID-19患者密切接觸。與COVID-19患者密切接觸後的120個小時內，參與者將接受恢複期血漿或不含SARS-CoV-2抗體的血漿。
具有較高滴度的抗COVID-19中和抗體的血漿被認為是最有效的，但許多患者正在接受滴度未知的血漿。 FDA建議，如果收集中心在注入恢複期血漿之前不測量抗體滴度，則應保存供血者的血液以備將來測試滴度，以了解更高的滴度是否確實與更好的結果相關。
Shaz說，許多患者正在接受1單位血漿的1倍劑量，但一些機構認為2單位間隔24小時給藥有助於解決供體抗體滴度的差異。
6. 下一步？
恢複期的血漿就像一座橋梁。它被認為可以幫助患者抵抗SARS-CoV-2的侵害，直到他們自己的免疫係統快速發展。在某些科學家的心中，這是權宜之計，直到可以進行更精細的治療和大規模生產疫苗為止。
這些治療方法之一是靜脈內（IV）免疫球蛋白，由恢複期血漿中合並的IgG製成。 Lane說，NIAID一直在努力開發並啟動安慰劑對照的IV IgG治療COVID-19的試驗。與恢複血漿不同，IV IgG可以標準化並用於治療任何人，無論其血型如何。
3月，中國科學家報告了3例武漢嚴重COVID-19的患者，這些患者在接受大劑量IV IgG後康複。他們得出結論，應考慮對感染COVID-19的惡化患者進行大劑量IV IgG的隨機試驗。
進一步的發展是針對SARS-CoV-2的單克隆抗體的開發。蓋茨基金會，惠康公司和萬事達卡公司已經推出了COVID-19治療促進劑，它將針對可能的抗COVID-19活性篩選新的單克隆抗體。合格者將由行業合作夥伴開發。
芝加哥大學的抗體生物學研究員帕特裏克·威爾遜（Patrick Wilson）博士計劃從恢複期血漿供體的白細胞中分離產生抗體的B細胞。每個B細胞都會產生獨特的抗體，作為免疫反應的一部分。威爾遜說，他的實驗室將從克隆由COVID-19誘導的B細胞中克隆出抗體基因，以試圖確定哪一個導致恢複期血漿供體對SARS-CoV-2的有效免疫反應。
威爾遜說，由於已經開發出單克隆抗體來治療癌症，因此“基礎設施已有了”。 “我們可以真正有效地產生很多抗體。”但是，他補充說：“令人遺憾的是，在患者中測試[單克隆抗體]會花費一些時間。”
Bennett-Guerrero說，目前（以及未來18到24個月）恢複期血漿盡管存在供應問題，療效問題以及誰最有可能從治療中受益，但仍是COVID-19的唯一現成療法。
希勒指出：“所有這些康複血漿計劃都是在大規模危險性感染的背景下進行的。” “這是一門不完善的科學，但總比等死好。”
電影 《Balto》傳送的救命神藥就是痊愈者血漿。
痊愈者血漿中的抗體是針對特定病毒產生的。它比目前巿場上任何藥物都更直接了當。