吃與活
科學地吃，健康地活
一歲時的聖誕卡上的愛迪和凱西 （from: addiandcassi.com）
最近看到一篇研究文章，波恩大學的雷智教授（Eicke Latz）和同事們用環糊精（Cyclodextrin），一種常見的環狀寡糖，成功地溶解了粥狀動脈硬化動物模型血管中的膽固醇結晶，減少了血管壁上的粥狀沉積斑。一般而言，粥狀動脈硬化一旦形成，便難以逆轉。所以這個削減粥狀沉積斑的體內實驗是一個突破，為治療粥狀動脈硬化開辟了新的途徑。
多年前我的一位朋友在實驗中使用環糊精來去除細胞膜中的膽固醇，我當時曾經懷疑這種處理是否會損壞細胞。雖然大家都知道粥狀動脈硬化與膽固醇沉積在血管壁有關，可是以前沒人敢嚐試將環糊精用在體內來治療粥狀動脈硬化。 那麽雷智教授的想法是從哪裏來的呢？
也許沒人能夠想到，是一對為挽救患上一種罕見遺傳病的雙胞胎女兒而上下求索九年的家長，給科學家們提供了這個思路，這為開創可能挽救千百萬粥狀動脈硬化病人的新療法立下首功。
韓裴夫婦（Chris and Hugh Hempel），原來在Netscape 公司工作。這對網絡熱潮時代的受益者在1999年退出公司後有自己的事業和一個美滿的家庭，隨之而來的一對如花似玉的雙胞胎姊妹愛迪和凱西（Addi和Cassi，見上圖）更給他們的生活增添了無窮的樂趣。然而這種快樂卻沒有維持多久。他們發現兩個女兒越來越有些異常，經過多次的檢查，醫生診斷三歲的愛迪和凱西患上了被稱為兒童阿茲海默氏病的尼曼 - 匹克C型病[Niemann-Pick type C disease (NPC)]。 這種病是由於一種膽固醇轉運蛋白基因突變造成的，由於轉運蛋白功能喪失，膽固醇在細胞內積累，引起神經，肺和肝的病變，最後導致患者在十幾歲時死亡。這種病非常罕見，在全世界僅有約五百例，而且由於市場有限，大醫藥公司興趣不大，所以無藥可醫。
一般人也許不得不接受命運的安排，但這不是韓裴夫婦的性格。他們想盡各種辦法，搜索收集各種科研資料。盡管這種病很罕見，潛在的藥物市場有限，但科研人員感興趣的是與疾病有關的生理機製和調控機理，他們為搞清致病原因和尋找治療方法做了很多工作。韓裴夫婦從幾千篇文獻中驚喜地發現了環糊精治療尼曼 - 匹克C型病的老鼠模型的研究論文。於是他們先自己試吃各種環糊精，然後給女兒吃，但效果似乎不明顯。根據在動物模型上的研究，環糊精不能突破腦血屏障，必須注射到腦脊液中才能有效。但環糊精注射到腦脊液中這種治療方式必須得到食品和藥物管理局（FDA）的批準，然而FDA因為沒有相關的安全數據，不予放行。韓裴夫婦了解到強生公司（Johnson & Johnson）有這個數據，可是強生公司因為商業機密拒絕提供。焦急的韓裴夫婦於是在博客上吐槽，這可能驚動了公司高層，於是公司第二天就提供了數據。FDA也在幾個星期後批準了注射申請。環糊精注射雖然沒能治愈這種病，但的確改善了症狀，比如孩子部分地恢複了聽力。過去這種病隻能越來越糟，症狀改善是從來就沒有發生過的事情。根據這些嚐試的結果，2012年美國國立衛生研究院（NIH）開始了環糊精治療尼曼 - 匹克C型病的臨床試驗。目前，巴西，西班牙，荷蘭，日本等國都有人采用環糊精療法來治療這種病。
那麽關心尼曼 - 匹克C型病的韓裴夫婦又是如何給粥狀動脈硬化的研究提供線索的呢？其實並不難理解，因為膽固醇積累不僅引起尼曼 - 匹克C型病，也與動脈粥狀硬化有關。韓裴夫婦關心膽固醇失調方麵的研究，他們在查閱文獻時看到了雷智教授的團隊在2010年發表在《自然》雜誌上的文章。在這篇開創性的文章中，雷智教授和同事闡述了在血液中膽固醇過多時，膽固醇可形成結晶；這些膽固醇結晶在動脈積累，可引起炎症，隨後引起免疫反應，這一係列的反應象滾雪球一樣導致在動脈血管壁形成由膽固醇結晶，免疫細胞，和鈣化病變組成的沉積斑。他們認為這是粥狀動脈硬化形成的一個可能機理。韓裴夫婦看到雷智教授的文章後與他聯係，告訴雷智教授他們用環糊精清除人體內膽固醇的經驗，認為環糊精也許可以幫助粥狀動脈硬化病人，這才引發本文開始時所提到的研究。
我在這個故事中強調了病人家長的作用，但也不應該忽略那些不引人注目的實驗室工作。這一成果顯然與雷智等人在動脈硬化病因方麵長期的研究積累有關。他們發現環糊精不僅僅溶化膽固醇結晶，還有抗炎作用並增加膽固醇逆向轉運，這些效果都有利於逆轉粥狀動脈硬化。而Benny Liu等人更是最早在老鼠模型上證明了環糊精對尼曼 - 匹克C型病有效。沒有他們的工作，韓裴夫婦便不可能知道環糊精可以治療愛迪和凱西的病。而更早的工作，包括尼曼 - 匹克C型病的發現，突變基因的確定，動物模型的建立等等，都是這一療法必不可少的階梯。這一係列工作，代表了目前攻克疾病的模式。韓裴夫婦的貢獻，對尼曼 - 匹克C型病而言，是大大地加快了從基礎研究到臨床應用的進程； 而這一成功，又給環糊精治療粥狀動脈硬化提供了思路，也鋪平了應用的道路。
那麽環糊精治療粥狀動脈硬化的前景如何呢？由於FDA已經認定了環糊精的安全性，而且治療粥狀動脈硬化隻需將環糊精注射到血液而不是腦脊液，這一療法進行臨床試驗的障礙不大。這一治療動脈硬化的突破性進展盡早完成各項測試進入臨床是可以期待的。
需要是最好的動力，有誌者，事竟成。並非科學家和醫生的韓裴夫婦為救女兒以個人之力為兩種病的新療法的開發發揮了關鍵作用，這是醫生，科研人員，甚至醫藥公司都沒有做到的。在疾病麵前，病人和家屬是醫生和科研人員的戰友，其實本來就該如此。
這些年韓裴一家的路很不平坦，韓裴夫婦感受了酸甜苦辣，他們的勇敢探索幫助女兒找到了新療法，但也差點釀成悲劇。CNN的專欄作者Sanjay Gupta專門製作了下麵的記錄片(見下麵的視頻），有利於我們對這一過程有進一步的了解。對於FDA在其中所起的作用，是限製了新療法的嚐試，還是保護了病人，大家可能會有不同的解讀。
本文參考了以下資料：
Zimmer et al.：Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming
Benny Liu: Therapeutic potential of cyclodextrins in the treatment of Niemann–Pick type C disease
Beth Mole：Sweet drug clears cholesterol, reverses heart disease—and was found by parents
CNN – Dr. Sanjay Gupta Chronicles Our Fight
