雅美之途
教育，人文，社會
這個問題存在於我們很多人的腦海裏，特別是全球感染了新冠病毒的一億五千多萬的幸存人群中。不幸去逝的三百多萬人就一了百了，再也沒有痛苦了。我們這些病毒陰性的人也在擔心，因為隨時都有可能被感染。
我們同濟在英倫做醫生的校友從新冠感染中有幸恢複過來，我每次提到新冠後遺症時，他都說：“你別嚇我”。這次我又要用聖路易斯大學感染專科醫生王瑾的發言來嚇唬他了：
“今天看到一位50歲去年11月份得新冠危重病人。雖然肺功能恢複了，腦子徹底糊塗了。回答問題極慢。由於新冠的腎衰，上月開始血透。最難受的是她雙腿和左手全部因為血栓，嚴重缺血壞死。雙腿都截肢到大腿上部。左手手指也都幹性壞疽。看得我觸目驚心，心痛不已。無法想象這麽慘的新冠傷害，仿佛經曆酷刑”。
王醫生的話我最信，她也不忘這樣提醒：“這位病人新冠前也就是既往有糖尿病史，腎功能有一點高。大家還是盡量保護好自己。疫苗加口罩。如果再有人說新冠就是流感，一定別相信”
我剛寫了打完mRNA疫苗後的副作用的文章，現在再談感染新冠病毒的可能後遺症，你讀完文章就會積極去打疫苗了。因為新冠感染確實是個nasty syndrome，幾乎可能涉及全身各器官，甚至伴隨你終身。
我做過很多年的免疫複合物誘導的組織損傷，如果隻注射一個劑量的抗腎小球基底膜（Anti-GBM)的抗體，可以造成腎組織損傷而導致蛋白尿。但是如果反複給動物注射抗體，則會導致腎組織的壞死和纖維化，所謂scar形成，最終是腎衰和死亡，當時我們就證明急性免疫反應是會有晚期後果的。
當時我是處在一年內發表兩篇JCI （Journal of Clinical Investigation)的一作論文的歲月，成天泡在實驗室，現在不可想象了。我當年是通過代謝籠子收集大鼠的24小時尿樣, 然後離心後再通過Lowry法測尿中的總蛋白。當年剛好與Stan Korsmeyer實驗室的博士後做室友，他當時做Bcl-2相關蛋白的前沿研究，特別是發現了蛋白的凋亡結構域，文章發表在Nature上。他曾對我這樣調侃：“挺有意思的，有些人做蛋白結構域，有些人測尿蛋白”。人與人確實不同啊，這家夥現在Tulane大學當係主任。
我們現在仍然不知道新冠的長期後遺症，雖然絕大多數人在病毒消失和炎症吸收後似乎痊愈了。但是根據美國梅奧診所提供的醫學知識，新冠病毒可以造成廣泛的器官損傷。有些病人不是簡單的乏力，而是擁有所謂慢性乏力綜合症。肺部不適經常存在，表現在慢性咳嗽等症狀。免疫功能紊亂會導致各種關節痛、胸痛或肌肉痛；神經係統的涉及則呈現出記憶障礙，味覺喪失，抑鬱和煩躁，一些人在站立時會出現頭昏眼花。新冠的器官損傷以心髒，肺和大腦為主體：短暫或永久的心肌損害，造成心律失常、傳導阻滯或心衰；永久肺損傷，嚴重的會導致呼吸困難；腦部表現則是中風機會增加，癲瘨發作，以及帕金森病和癡呆症狀的加重。新冠傷及內皮細胞幾乎是它的特征之一，這也是後續血栓形成的病理基礎。
我們繼續談急性病毒感染可能造成的後遺症，這涉及到聖路易斯華大著名教授Michael Holtzman（霍爾茲曼）的工作。他的核心結論是哮喘是因為早期病毒感染所造成的，並且有些病人會因此付出代價。
現在華大講座仍然可以在Zoom上聽，大流行結束後就沒有機會聽到這些世界一流的報告了，所以大家應該珍惜這些機會。正好應朋友要求我談霍爾茲曼的演講，很多人依靠我出華大講座的通知，但是那天我出通知晚了，在報告之前才帖出。霍爾茲曼實驗室一堆的華裔教授或科學家都不知道他要在全校做報告，所以幾乎都沒有聽講。而這些研究成果很多是華裔科學家做出來的，大家可以看其中的一張圖，霍爾茲曼列出的幾篇關鍵文章，華裔第一作者的占了大約一半，包括哈佛本科畢業後在華大讀完MSTP 的學生。
這裏是不同的文化，大教授希望你多幹活，少聽講座，老中對於這些也不在意。而阿肯森所營造的文化則完全不同，秘密時刻為他填寫行程表，放在固定的地方，任何人都可以看到他每天在幹什麽，甚至連他的航班起落都寫得清清楚楚。阿肯森以前風光的時候，30%-50%的時間在旅程中，全世界到處邀請他去做報告。
與此相反，太太以前的老板在五點鍾下班之前，他會在你走時抬頭看牆上的鍾。朋友曾經告訴我，密西根的老中教授在臨近下班的時間索性坐在實驗室的門口，看你是否好意思提前走。這些對阿肯森來說幾乎是不可想象的事情。我以前談過阿肯森在用錢上的風度，他真不富有，但是他在很多方麵做的都很地道。有位美國老技術員退休時，我請他去小西貢餐廳吃飯。我問他阿肯森成功的原因是什麽，他說約翰擁有罕見的對人的親和力。這個不是科學，是父母遺傳和教育他的結果。
回來談霍爾茲曼，認識很久，我要小心點。我在報告的提問階段給他提了這個問題：“A side question. We have observed the lymphoid germinal center-like structures in the late stage of Sedai infection, any new insight to explain this phenomenon? Is that possible that mucus accumulation or cytokine was related to it?”（中文大意：“一個其他的問題。我們以前在仙台病毒感染的晚期發現淋巴生發中心樣結構，你對此現象有些新的解釋嗎？是否可能與粘液聚集或者與細胞因子有關？”）。這個問題涉及我們以前與霍爾茲曼合作的結果，當時我們隻共同寫了會議摘要，但是沒有展開成文。那就是在補體缺陷的情況下如果感染病毒，在肺組織能夠產生大量的淋巴濾泡。Mike仍然沒有給出詳細的解釋，但是承認在COPD（慢性阻塞性肺疾病）的病人中可以見到這些結構。
霍爾茲曼是華大肺科的幾十年的主任，為阿肯森做大內科主任時任命的。這是大主任識人有水準的表現之一，慧眼識珠，使一位普通教授成為世界學術界的領袖，當時阿肯森任命時曾讚揚霍爾茲曼做事非常仔細。霍爾茲曼現在是無限風光，但是當年他可是慘旦經營過，有位張姓女士跟他，早年連BBRC 都發表。我如果能大膽估計，霍爾茲曼的學術人生裏掙到的NIH研究經費，總值加起來恐怕近億美元。因為經常聽到他拿千萬美元資金的消息，他拿經費的能力與他做演講和寫文章的圖一樣漂亮。他隻發超大型的文章，從最具挑戰性的雜誌投起，所以即使後來發在Journal of Immunology的文章也是十幾個複合圖，把手下的人累死。
霍爾茲曼的學術成就大嗎？這個我不想直接說，但是與阿肯森和Yokoyama不在一個級別上，後麵兩人都擁有影響學界方向性的重大發現。霍爾茲曼有很大貢獻，但是他始終在完善自己的理論中，也等待著被學術界的追捧。大家可以看他的演講題目：“病毒感染後的肺疾病，現在終於每個人都感興趣了”，言外之意是以前相信這個說法的人不多。因為現在是新冠的時代，新冠病毒感染後是否會留下後遺症？霍爾茲曼的理論是肯定會有，並且對於有些人還十分嚴重。
這裏需要花點時間談談肺疾病的世界兩大流派，一派就是以霍爾茲曼為代表的。我們以哮喘這個常見病為例，霍爾茲曼的理論是感染特別是病毒感染是哮喘的主要原因。另一派認為哮喘是自身免疫性疾病，為機體的免疫係統誤傷了肺組織，然後造成了肺氣道的緊縮。兩派互不相讓，我聽過不少故事，甚至人身攻擊。
霍爾茲曼將他的理論進一步推廣，認為早期看似很快恢複的急性感染可能對晚年的COPD或肺氣腫有影響。雖然病毒被清除了，但是病毒造成的損傷將會伴隨你終身，甚至會在你的晚年要你的命。大家可以看霍爾茲曼圖中的二個深紅線，代表他認為或推測的病毒感染所造成的數年以後的晚期肺損傷。霍爾茲曼是個天才的圖表藝術家，我也親身體驗過他書寫文字的優美。他們也有一些證據，甚至認為有些病毒或感染殘留物始終在那裏刺激免疫係統，所以感染與自身免疫的成份都有，讓我這個外麵的看客充當他們爭論的中間協調人。
他們最引人入勝的發現是，急性病毒感染在某種程度上刺激或活化了肺的上皮細胞或基底細胞，甚至肺組織的幹細胞。這些細胞是肺組織固有的，永遠在那裏的，不像炎症細胞是來去匆匆。這些肺的固有細胞通過自己或其他細胞分泌不同產物，特別是細胞因子IL-33和IL-13，持續刺激粘液產生和其他變化，從而導致慢性肺疾病。
霍爾茲曼無疑是猶太人，他在演講前還開玩笑說，以色列積極注射疫苗是因為遵循了舊約的教義。華大前神經內科主任David Holtzman似乎與他沒有親戚關係，雖然他們都是Ladue高中的，David是Alzheimer’s疾病領域的世界領袖。華大醫學院是什麽級別的學校呢？霍爾茲曼這樣的人物數不清，年輕人更厲害。
任何質疑mRNA疫苗效力的人，可以看文中的以色列著名計量生物學家Eran Segal的數據曲線，是疫苗而不是lockdown讓以色列走向了正常生活。他們相當於在一個870萬人口的國家，在一個種族多樣的地方，做了一個完美的現場臨床試驗。我持續跟蹤Segal教授的推特，他的數據是：截止五月九日：與今年1月份的高峰期比較，以色列的新病例、重症和死亡人數都降低了98-99%，這應該是輝瑞疫苗的驚人效力和以色列政府行政力的完美結合。以色列的百萬人中隻有5例新病例，百萬人中重症和死亡不到一人，基本上可以說以色列已經戰勝了新冠。他們現在可以開坦克去入侵加沙地帶了，希望不要讓新冠複燃。
portfolio 發表評論於 2021-05-18 11:02:51
這二派（病毒感染、自身免疫性），對哮喘研究都是隔靴搔癢，所以幾十年來哮喘病人不見減少，反而越來越多。中醫的補腎理論與實踐，可能對防治哮喘更有意義。