新冠腺病毒疫苗導致血栓形成的可能機理

根據《新英格蘭醫學雜誌》的報道，挪威專家似乎找到了牛津疫苗導致血栓形成的原因，雖然人數很少，隻在13萬接種的人群中發現了5例。德國學者也在同一雜誌發現使用牛津疫苗後的11例腦部、內髒靜脈和肺部血栓的病例，其中導致6例死亡，5例出現彌漫性血管內凝血（DIC)。

有人在網上也發現了4例使用強生疫苗的相似副作用，都是發生在腺病毒疫苗中的現象，mRNA疫苗沒有此副作用。我很早就指出腺病毒疫苗的副作用肯定會比mRNA疫苗高，現在有些科學證據了。

在挪威的這幾例血栓形成的病人中，都產生了抗血小板因子4（PF4) 與陰離子物質複合物的抗體，PF4是一種在血小板濾泡中的Chemokine (炎性細胞因子)。這些病人的D-Dimer增加, 他們具體隻說了一個很小的數據，可能用的是不同的單位，新冠病人的該指標可以高達幾千或上萬。

病人出現血小板迅速下降，是否直接為抗體形成的免疫複合物導致的血小板消失，我們還不太清楚，但是他們認為疾病的表現很像肝素誘導的自身免疫性血小板減少症（HIT)。好消息是，以血小板作為指標，靜脈Ig輸入治療（IVIG) 能夠迅速逆轉血小板的下降，激素免疫抑製也有同樣的效果。注射肝素5-7天後會導致血小板減少，與機體產生的抗體有關，如果機體以前接觸過肝素已經刺激產生過預存抗體，再次使用肝素可以在一天內導致血小板減少。這裏肝素的質量非常重要，好多年前美國曾經出現過某國進口的次品肝素事件。

IVIG治療如此有效與肝素誘導的血小板減少症的原理有關，肝素-PF4-IgG免疫複合物與血小板表麵的Fc受體結合，從而使血小板活化和消耗，IVIG進去後起到封閉Fc受體的作用，這樣就救了血小板的命。雖然腺病毒疫苗擁有如此遭糕的副作用，臨床處理這麽有效還是令人欣慰的，必須強調早期診斷的重要性。我們還要考慮血栓案例畢竟很少，打疫苗的利仍然遠大於它的風險。

關於腺病毒疫苗誘發血栓和血小板減少的原理還是不太清楚，病人沒有肝素接觸史，這與肝素相關的自身免疫血小板減少不同。可能是腺病毒疫苗成份裏擁有與血小板因子4同源的成份，正常的人擁有封閉這些抗體的能力，血栓形成的人則沒有。

為什麽血小板減少應該導致出血但是卻形成了血栓？可能的解釋是一旦與血小板的Fc受體結合後，血小板在消耗與減少之前是先活化的，導致了血小板聚集，從而誘導了血栓形成。這也與時間相關，短時間血小板迅速活化，可能造成血栓與血小板減少並存。如果是持續與緩慢的機製，比方說抗血小板抗體，則血小板減少不會伴有血栓形成。這裏需要看血小板的骨髓前體細胞，他們在臨床上經常測的。

這個挑戰涉及美國堪薩斯大學病理係主任和同濟校友鄭興龍的本行，關於凝血問題，他和Evan Sadler在聖路易斯華大克隆了ADAMTS13。這是鄭興龍教授在我朋友圈的留言：“In severe COVID-19 patients with low ADAMTS13, the rates of mortality and renal failure are high. COVID-19 associated thrombosis has a feature of TMA, HIT, and APS, as well as DIC, all together.”

同濟美國醫生這樣問我：“我看過很多重症covid-19 病人的blood smears, 和DIC 病人的blood smears 完全一樣，而且lab results也相同，但是臨床醫生的問題總是“DIC or something else?”。既然covid19 associated thrombosis has features of TMA,HIT,APS as well as DIC, 從基礎研究出發，在處理和治療方麵有什麽新進展？”。

我可不敢隨便說怎麽處理新冠病人的血栓問題。我想通過監測D-Dimer，然後適度抗凝治療，加上控製炎症發展都很重要。炎症狀態也會影響凝血，特別是補體活化時。抗C5的抗體也在做臨床試驗，內部透露還有些效果。我第一次懷疑血栓是新冠卒死原因是通過讀華中科大的Cusbea海歸教授的太太寫的回憶文章。該教授感染新冠後進武漢協和醫院時還可以，死前幾小時還與太太微信聯係，隨後是突然的死亡，我當時就認為可能是心髒或血栓的問題。

下麵是我與同濟美國執業醫生的討論，這裏HIT為肝素誘導的血小板減少症的簡稱。我改了他的一些筆誤：

同濟美國醫生：“牛津疫苗，陳微疫苗，JJ疫苗和俄羅斯疫苗均是腺病毒載體疫苗，不同的是牛津疫苗是猩猩腺病毒載體，而其他的都是人腺病毒載體。血栓主要見於牛津疫苗（JJ疫苗好像有個例報道需要核實），說明問題有可能出在載體上。所有的腺病毒載體都是經過改造的，但仍保留某些結構蛋白的基因成份，會不會是這部分腺病毒蛋白產生的抗體導致血栓？

在HIT中，heparin相當於半抗原，產生的IgG抗體通過Fab與heparin-PF4形成複合物，Fc與血小板的FcrIIa receptor 結合，激活血小板產生血栓。所以，隻要載體蛋白產生的抗體能與PF4形成可激活血小板的複合物即可，不需與PF4同源。當然，載體蛋白抗體複合物具有heparin-PF4-抗體複合物的功能也有可能。

牛津疫苗血栓的發生率仍然很低，個體差異或尚未發現的其它因子還需深入研究。雖然NEJM很有影響力，但畢竟是一家之言，是否還有其它機理仍需探討，希望能看到更多這方麵的文章問世！”

我的回答：“謝謝解釋，原來在HIT裏麵，heparin相當於hapten。一種學說而己，現在這半抗原說法用的不多，一個刺激B細胞，一個carrier刺激T細胞，讓人糊塗。現在是結構生物學的時代，heparin與PF4結合，導致PF4構象變化使它成為了免疫原，刺激機體產生了抗體。heparin-PF4-IgG免疫複合物通過Fc受體激活了血小板，導致免疫性血小板減少。不能用半抗原-載體理論解釋疫苗導致的血小板減少，因為沒有什麽肝素半抗原存在，那五例無肝素接觸史，所以腺病毒疫苗中存在與PF4同源成份還是一個可能的推測。HIT也有極少數部分無免疫源性。現在牛津疫苗和Johnson疫苗都發現了血栓與血小板減少的報告，Johnson的我還沒有時間看。別在我麵前提那將軍了，說她會進ZG的監獄的，seriously[Chuckle][Grin]”

同濟美國醫生：“Heparin半抗原或Heparin-PF4結合引起PF4構象變化刺激免疫反應產生抗體屬不同的假說。但heparin-PF4結合完全是charge dependent. 現在認為heparin-PF4複合物刺激B細胞產生抗體與補體C3活化和補體受體CD21有關。這是你的專長！????周末愉快！”

我的回答：“是的，你打了一個home run, 我20年前天天使用NP-KLH（半抗原-載體係統）免疫動物，有JI論文為證。Herman Eisen也是利用半抗原係統發現的抗體親和成熟，為在華大完成的裏程碑工作。如果Heparin-PF4真是Hapten-carrier係統，半抗原應該是PF4, 不是肝素，因為刺激產生的抗體是針對PF4的，Heparin在這裏是載體。在半抗原-載體係統裏，半抗原刺激的B細胞產生的抗體，載體刺激的T細胞。半抗原也能刺激抗體產生，但是遠沒有在T細胞幫助下產生的那麽強烈，當然也有T細胞非依賴性的抗體反應。補體無處不在，從Johns Hopkins 跑到劍橋去的Douglas Fearon提出CD19/CD21/CD81的B細胞共刺激受體理論，能夠使刺激所需抗原的閾值降低十幾倍，原因是因為補體是上帝創造的自然佐劑，C3d與補體受體CR2/CD21結合使B細胞更有效地活化。阿肯森與Fearon當年是頭對頭的競爭者，在克隆CR1/CD35的競賽中阿肯森克隆了N端的部分，Fearon克隆了C端，應該分些CD35的發現權。當然Fearon在CD35的貢獻要原創些，因為蛋白質是他發現的。兩人有些過節，但是以Fearon 徹底離開補體領域告終，他現在劍橋做T細胞也很不錯，為美國科學院院士”。

 

[風和氣清]

我的一位朋友，有血液凝固慢的問題，活化部分凝血活酶（APTT）高，她看到有36人打了mRNA疫苗後出現了血小板降低到0，其中一人導致腦溢血死亡的報道很害怕，想等強生疫苗。現在看來強生疫苗也有同樣的問題。剛才幫她查了一下，36人中有17人是ITP患者，其餘因資料不全無法確定。我覺得有血液病的人隻要平時血小板不低到一定程度或隻是凝血慢一些是不會去看病的，自己並不知道免疫係統有問題。
在網上沒查到血液專家dr.James Bussel最近對此發表的有關文章。

[風和氣清]

學習了。謝謝分享！

[遍野無塵]

知道很多新冠病人也有血栓。這道理就應該很簡單了。
這些病人還沒來得及產生抗體(時間短)就有了血栓， 打疫苗後有了血栓的時間也很短(如果在幾天內)，所以最好不要把血栓和什麽抗體聯係到一起。

[遍野無塵]

Moderna 是 mRNa疫苗， 也報道血栓， 聽說歐盟要禁止
又如何說。
用血小板減少來說明血栓，雖然拐了幾個彎， 總有種牽強附會的感覺