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美國FDA在周五批準了輝瑞的新冠mRNA疫苗, 美國和世界開啟了控製疫情的長征路。感謝科學家和社會各界人士的共同努力，我們會給所有付出的人功勞的，從最邀功的美國總統到默默無聞的表達質粒的科學家，因為他們終於讓我們在美國疫情每天創記錄的今天看到了希望。疫苗是世界醫學史上最有效的藥物，我以前就知道疫苗的概念和原始實踐來自我們中國，在英格蘭走向實質的應用階段，而疫苗在理論上的成形則得益於法國人巴斯德的努力，盡管他當時的好多理論都是錯誤的。
在周四的FDA對輝瑞疫苗的聽證會上，我可以明顯感覺到歐洲人對美國百年藥企的入侵。輝瑞從疫苗的資深副總裁到分管安全的資深主管都說歐洲口音的英文，他們與說美語的FDA官員與民眾交換意見。在網上直播時麵對這些，美國民眾肯定會有想法，當然美國對這種多元人才早就習慣了。問題是美國無論是在免疫學的基礎研究還是藥物工藝上，都比你歐洲人強，憑什麽由你們在華爾街兌現巨額股票？
我是斷斷續續聽了FDA幾乎一整天的圈外專家聽證，也隻能聽到小部分的內容。委員會主席Arnold Monto是密西根大學的醫生科學家，感染性疾病專家。他相當資深，至少75歲了，意大利裔紐約客，本科和MD都是在康乃爾大學拿的。
FDA的22-23名（有一位沒有投票權）外圍顧問專家團最終當場投票：以17票讚成，4票反對，1票棄權，批準了輝瑞的疫苗。這還不是最終的批準，這是在FDA內部專家過關後的又一道關卡，FDA 則在第二天以總科學家的行文正式簽名批準了輝瑞疫苗。
這些專家各方人士都有，公開辦公可以看出他們的水準，不要太迷信他們，有位專家連安慰劑組是打的生理鹽水都不知道。我開始以為他們都是科學專家，今天才知道他們裏麵也有律師等非生物醫學專業的人士。博文刋頭是他們需要表決的：你是否認為基於科學證據現在對16歲以上的人打輝瑞疫苗的利大於弊？這是個開放式的是與否的問題，給各位二分鍾按計算機鼠標的時間。這也是個有些冒險的問題，不深究到底有多大的利，隻要大於弊就上陣，因為前線一片死傷，需要彈藥。
在對這個關鍵問題投票前專家們出現重大分歧，兒科專家要求把年齡上線提高到18歲，另一方不同意，要求修改問題的語言。最後FDA專家要求以此原句投票，結果獲得通過。這裏的爭辯點是反方認為16-17歲即使發病也輕，在試驗數據有待更充分時冒險不值得，另一方則認為他們可以傳播病毒。投反對票的4位中恐怕與此爭論相關，有一位明確說同意利大於弊的結論，但是希望提高年齡到18歲。
輝瑞對於整個聽證是全力以赴，以分管疫苗的SVP德國人領導，幾個報告都很精彩認真。負責疫苗的SVP安排各方專家分頭回答技術難題，遇見mRNA是否激活TLR7或TLR8時，她答不出來，疫苗的發明人BioNtech總裁Ugur Sahin隻有親自上陣。
關於副作用，共有6人死亡，2人在疫苗組，4人在安慰劑組。他們都與疫苗試驗無關，疫苗組去世的與心髒病相關。mRNA整合問題也問過，輝瑞總科學家的解釋是可能性很低。
英國出現的兩例過敏反應引起強烈關注，他們都是醫務工作者，美國FDA與英國對應藥監部門MHRA密切配合。這兩人中有出現短暫呼吸困難的，我不知道是否出現了喉頭水腫，那可是致命的。總之是大量炎性滲出導致了緊急狀態，FDA負責人強調沒有達到使用腎上腺皮質激素的程度。他們也強調過敏反應是對所有疫苗的挑戰，不僅是對新冠疫苗。關於mRNA疫苗使用的脂質納米材料是否激活innate immunity？這個問題也有爭議。是否使用了佐劑？這個情況不明。
輝瑞疫苗的有效性沒有人質疑，但是也有專家問及那8位在疫苗組感染的情況，著重問及他們感染的病毒株是否發生了突變？輝瑞稱沒有進行這方麵的研究，我猜測輝瑞或其他大學等研究機構應該擁有他們的培養物或病毒，有待研究或者結果不便在疫苗審批前公布。
輝瑞mRNA疫苗的95%左右的有效性從科學上告訴了我們兩點：一個是作為新冠病毒受體的ACE2在機體各組織中廣泛表達，親和力還相當高，這樣使其他像CD147受體的存在不關緊要。第二點就是現在還沒有發現足以改變S蛋白與受體結合的突變。這些根本點實乃人類可能戰勝新冠的萬幸，ACE2的廣泛分布是疫苗成功的關鍵。阿肯森發現的補體調節蛋白CD46也具有廣泛的表達譜帶，後來被別人發現為麻疹病毒的受體，這也能解釋為什麽麻疹疫苗那麽有效。
輝瑞疫苗的副作用是明顯的，大家可以在我的錄圖中細看。很好玩的是疫苗組裏的頭痛百分比為41.9%，但是安慰劑組也有33.7%的人頭痛。人體反應主要發生在打了第二劑之後，幾周內肯定消失，更長期的反應沒有資料。關於疫苗組出現的四例Bell‘s Palsy麵癱，至少我沒有聽到太多的討論，後來得知專家委員會或FDA認為這個可能與疫苗關係不大，但是新冠病毒影響嗅覺神經是肯定的。我在幾年前也因隆冬受凍而發生半側麵部的Bell’s Palsy, 太太還記得我當年的猙獰麵目。阿肯森教授介紹我去看眼科醫生，因為眼睛在麵神經麻痹下不能關閉，需要定時維持眼睛濕潤。經過六個星期的激素抑製炎症反應和抗病毒的治療，症狀就基本恢複了，但是現在細看可能還能查覺鼻唇溝的微小不對稱性。
輝瑞是賣方市場，當然是極其盡力，FDA作為買方或衙門則差很多。那位代表FDA陳述的MD真是不敢恭維，達不到華大一般的MD的水準，報告是有氣無力的催眠曲。
輝瑞在做臨床試驗時，確實擁有2-3%的人員為以前感染過的。不知這些人是如何分配到安慰組與疫苗組的，因為這會影響到最終有效性的計算，我想他們應該是隨機的。
在全美開始打人類首個mRNA疫苗的今天，我們期待輝瑞疫苗經受得起曆史的評判。在專家組報告之前，還邀請了民眾的發言，各方人士。其中一位是在NYU參加一期臨床的男性，他們是承擔最大風險的人，因為涉及疫苗的毒性或安全性。他認為很值，在風險與利益之間，他認為美國和世界人民應該相信打疫苗的利是遠大於弊的。今天的專家也是反複說出每天的死亡人數，雖然疫苗的資料並不完整，擔心很多，但是隻有向前走了。
網友A提問：請博主回答幾個簡單問題： 這個信息基因進入人體細胞後，生產的protein多長時間會停止？ 它本身從什麽時候開始降解？降解以後的片段是什麽？這些片段對人體的影響是什麽？ 最後一個問題是，它有沒有臨床試驗IV期的數據，明確告訴大家它的長期副作用是什麽？
我的回答：借此機會澄清一點mRNA疫苗的基本點，mRNA進去後通過細胞內的蛋白質合成機器合成S蛋白。免疫係統迅速識別它是外源物，便通過MHC呈遞給T細胞去刺激B細胞產生抗體。注射進去的mRNA是會降解的，與正常人體的mRNA相似，大概在幾分鍾至24小時不等，這個視合成蛋白質的含量和需求決定，機體有套機製控製蛋白質合成的數量。mRNA已經被修佈過，盡可能降低了它們刺激機體產生免疫反應的能力，長期對人體的影響沒有數據支持。四期是疫苗大規模應用後的結果，現在僅是EUA緊急使用，不是正式上市。如果出現問題FDA有權力收回許可的，Cox-2抑製劑出現心髒毒性後就被收回過。
網友B提問：你好！常看你的文章，總是能了解很多時事熱點。今天有一問題想請教你，感染新冠後抗體檢測陽性，一般可以維持多久？即這類人一般能有多長時間具有免疫力？另外，體內新冠抗體滴度多高才具備免疫力？接種新冠疫苗後體內的抗體滴度一般應至少有多高？幫一位家有曾受染老人的醫生好友詢問，同時我也對此感興趣。先謝了！
我的回答：新冠感染後5-7天會出現低親和力, 但是能夠強有力活化包括補體等Innate免疫係統的IgM抗體，14天以後出現高親和力的IgG抗體。根據Skip Virgin的最新Cell文章報道，IgG在感染後的半衰期是49天，普遍認為IgG抗體的保護力可以持續4-6個月, 最新的Science文章認為抗體可以存在5個月。抗體滴度的分類是這樣的：1:160以下為低滴度，1:320 為中等，1:960或高於1:2880為高滴度，現在臨床上輸恢複期血漿治療的抗體滴度要求至少1:320或更高。疫苗刺激的抗體滴度視疫苗的質量而定，輝瑞和Moderna疫苗刺激產生的抗體水平都達到或超過了恢複期病人的抗體水平，Moderna在119天注射後仍然如此，而中國的滅活疫苗隻有恢複期病人的抗體水平的14-40%。
抗體滴度太低或太高都不好，有個鍾形曲線的，我覺得應該以恢複期病人的平均值為參考，因為他們戰勝了病毒。根據Science文章，現在對超過三萬陽性病人的調查發現抗體滴度的分布是：“Of the 30,082 positive samples, 690 (2.29%) had a titer of 1:80; 1453 (4.83%), 1:160; 6765 (22.49%), 1:320; 9564 (31.79%), 1:960; and 11,610 (38.60%), ≥1:2880”。這是抗S蛋白的中和抗體，所以絕大多數人的抗體濃度相當高，超過69%高過1:960。
1. Efficacy 與 effectiveness 的區別。
2. 所說的保護率，有效率，隻有從群體來說，才有意義。對任何個體，有保護作用，還是沒有保護作用，就是一個100% 或 0。 (為了簡化，不考慮部分保護，比如症狀減輕)。
第二條有點問題:"通過基因幹涉方式讓一部分細胞發生變異具有病毒特點從而刺激身體產生抗體，關鍵詞是細胞變異"。mRNA 疫苗，沒有病毒的逆轉錄酶，目前也沒有證據表明能夠整合到宿主基因組裏去，並不引起細胞變異。而是類似宿主自身從mRNA翻譯合成蛋白的過程。
其它的，太政治化了。沒有興趣討論。
第二條有點問題:"通過基因幹涉方式讓一部分細胞發生變異具有病毒特點從而刺激身體產生抗體，關鍵詞是細胞變異"。mRNA 疫苗，沒有病毒的逆轉錄酶，目前也沒有證據表明能夠整合到宿主基因組裏去，並不引起細胞變異。而是類似宿主自身從mRNA翻譯合成蛋白的過程。
其它的，太政治化了。沒有興趣討論。
理論上，最理想的安慰劑對照是不是應該有一段差不多長度的mRNA,但是不表達任何多肽，或者更進一步，表達一種與S 蛋白沒有交叉免疫源性的多肽。
當然，這隻是理論要求，實際上很難做到。但是脂質外殼和其它佐劑等應該與試驗劑一樣。
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三個重大問題
病毒可能的突變和疫苗的有效性。匹茲堡大學微生物和遺傳學教授Patrick S. Moore對接種了疫苗之後依然被感染的8個人很感興趣，他問輝瑞方有沒有收集他們的病毒樣本並測序，輝瑞回答還沒有。
點評：Moore教授的意思是，這8個人是否由於病毒突變從而讓疫苗失去了保護力？這是一個重大問題。因為該mRNA的序列正是編碼了新冠病毒刺突蛋白上的特異性區段，如果入侵病毒的這些片段發生突變的話，那麽根據老序列設計的疫苗，固然能誘導人體免疫力，這樣的免疫力卻可能失去抗擊新突變病毒的能力。如果真是這樣的話，將相當程度地降低人民對新生疫苗的信心。輝瑞對這一點肯定是心知肚明，所以這8個人的樣本肯定被他們珍藏了，具體什麽時候拿出來研究，就不好說了。
再多說一句病毒突變，這算是一個永恒的難題。一般來說RNA病毒是容易突變的，比如流感病毒。但我們幸運的是，同屬RNA病毒的新冠，它含具有RNA合成的矯正能力的基因，因而它傳代至今突變率並不高。但也不是沒有，比如從5月份開始流行的一個新毒株中（鏈接），刺突蛋白上一個D變成了G，大大地提高了其傳播能力。
那麽什麽樣的疫苗對突變的抗性高呢？從常理考慮，滅活疫苗是一個大雜燴，它身上的各種成分都可能參與免疫應答，誘導出各種抗體。那麽，如果病毒的一個部分突變了，也許造成人體的抗體庫無法識別他，但是病毒的其他部分不會那麽湊巧都突變，也就是說，抗體庫中總是有有效的成分去中和這個病毒的整體，所以滅活疫苗也許能抗擊廣譜的病毒突變庫。
不過，萬一病毒突變得連滅活疫苗都失靈了，那就隻好重新培養突變活病毒製備疫苗，這個工藝過程就非常複雜。而mRNA疫苗的優勢也就體現出來，因為在確定病毒的突變性質之後，廠家隻需靈巧地改變mRNA的序列使之匹配新的病毒突變體，就基本成功了，後續試驗大大簡單於滅活疫苗的重新回爐。
希望盡快獲得這個問題的答案！
來自馬裏蘭大學的藥理學教授Peter Doshi指出的問題是，本試驗固然是雙盲，但由於疫苗組的頭疼發燒肌肉疼等副作用顯著高於對照組，那麽入組疫苗組的人很容易猜出自己接種的乃真正疫苗。要命的是，新冠輕症的症狀和疫苗副作用相當類似。那麽，一個比較可怕的擔憂就是，注射疫苗7天後感染新冠而頭疼發熱的人，會不會誤以為這是疫苗的遲延效應而懶於就醫檢測，從而低估了疫苗組的感染率？固然，入組者這樣違反程序的行為，應該屬於極個別現象。但是這個試驗的樣本太大（每個組超過兩萬人），而感染數目又太少（疫苗組隻有8例感染），這樣，一個哪怕是極小的比例和一個巨大的基數相乘，都會轉化成一個足以降低疫苗有效率的可觀數字。
解決這個問題有兩種方案，一個是對所有參與者定期進行核酸檢驗，但是這會帶來巨大的操作實施困難，為輝瑞所不取。另一個方法是追蹤需要住院吸氧的重症患者，因為重症是無法被忽視的。遺憾的是，本試驗的樣本設計是根據感染數而非重症數。在注射第二針之後的跟蹤期，對照組出現了4位重症，而疫苗組為零，但是這個數字並沒有達到統計學的顯著性。
專家委員會成員Shelton Toubman最後建議FDA不要批準輝瑞的授權，部分因為他們的重症數據不夠。有意思的是，他的職業是律師，是委員會中消費者和患者的權益的代言人。
會前，很多人留意到在疫苗組裏有四例麵癱報道，而對照組為零。對此FDA的解讀是，這個副作用比例太低，大概和疫苗的機製無關。但是NIH的專家Michael G. Kurilla指出，新冠患者味覺和嗅覺的喪失已被廣為報道，很可能是病毒誘發的免疫反應對這些特殊神經細胞的殺傷，那麽麵癱這樣顯然的麵部肌肉神經的失常，如何能輕易地解讀為和疫苗誘導無關呢？
對此，FDA也沒有什麽很合理的解釋，我隻能暗讚專家舉一反三的能力，這的確是個懸而未決的問題。
其他一些問題
westshore 發表評論於 2020-12-13 09:55:51
這件事上很容易引起對比的就是挑戰者號航天飛機爆炸事件。
當時最終導致爆炸出問題的墊圈供應商清楚在低溫下墊圈會發生硬化，有可能降低密封效果，不願意在發射檢查書上簽字
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這有點莫名其妙。當時部件招標時難道耐多少溫度多少壓力不是應該清清楚楚寫在招標書上邊嗎？如果不符合要求的部件中標，則招標程序有問題，如果符合條件的部件不能適應溫度，則是那個企業的質量問題。現在馬後炮反而喪事喜作來說明美帝的程序科學。
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可以去netflix看看這部片子，關於墊圈因為低溫硬化造成燃料泄露的問題從事故後很早就調查清楚了，這部片子給出的新內容是供應商不願意簽字，但被逼著簽字。
在最早的關於這次事故的電視劇裏提到了直到發射的前一天晚上還在爭論，但最後決定發射，並沒有關於強迫簽字的情節。
出現這種事並不難理解，美國文化本身帶有很大的賭博成分，“在美國不犯法是傻瓜，但犯法被抓住是更大的傻瓜”，這是我來美國第一周學到的，充分表現了美國社會賭博心態盛行的現實。
那麽對於NASA來講，如果不能按時發射，不僅僅是失去了發射窗口，而且是因為拖延時間而增加很大成本，比如必須把飛船拖回來，一切再來，也必須下次重複所有發射程序，這都是錢。經費是國會批的，不能超出預算。
而對於供應商來講，如果不能配合NASA，就可能失去以後的合同，這種公司產品都是非常專項的內容，是沒有什麽其他市場的。
那麽在被催促的情況下不得不簽字，不難理解。
而我給出這個例子是想說明如今就是同樣的情形，人們都在等著疫苗，兩種疫苗裏另一種產能已知不夠美國人用的（隻能提供五千萬劑），因此這個疫苗就是關鍵。
那麽有沒有可能出現類似挑戰者的簽字類似的問題？不是說真的會出問題，而是有無可能？墨菲定律解釋了，如果有可能，就一定會發生，任何MBA或者學過現代工業管理理論的人都清楚這意味什麽。
我想給出剛看到的一個關於幾個反對批準的人的意見的說明，是關係這個疫苗的人看了聽證會後自己的理解。
這件事上很容易引起對比的就是挑戰者號航天飛機爆炸事件。
當時最終導致爆炸出問題的墊圈供應商清楚在低溫下墊圈會發生硬化，有可能降低密封效果，不願意在發射檢查書上簽字
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這有點莫名其妙。當時部件招標時難道耐多少溫度多少壓力不是應該清清楚楚寫在招標書上邊嗎？如果不符合要求的部件中標，則招標程序有問題，如果符合條件的部件不能適應溫度，則是那個企業的質量問題。現在馬後炮反而喪事喜作來說明美帝的程序科學。
當時最終導致爆炸出問題的墊圈供應商清楚在低溫下墊圈會發生硬化，有可能降低密封效果，不願意在發射檢查書上簽字。但NASA堅持要求他們簽字，號稱責任不需要他們負，結果就導致了挑戰者號的失敗。如今這些信息都在表現這個事件的紀錄片裏呈現，作為教訓。
事後當然NASA處理了相應人物，但整個事情導致7人宇航員死亡，兩百億的航天飛機爆炸，整個相關工業停滯，損失無法計算。
而整個事件發生就在於“強迫”簽字使得起飛程序被批準。
第一就是這是一種藥物，批準過程是不應該存在少數服從多數的概念的，隻要有一個人有疑問，而且有合適的理由，就不應該通過。因為這不是成本計算的概念，畢竟涉及的人口太大，也沒有什麽替代品，更沒有選擇自由，成本有可能是巨大的。如果可以用少數服從多數的模式，而你非要通過，隻需在考察顧問人選上做手腳就是了。
第二，整個mRNA疫苗的原理抽象到layman可以明白的程度，就是通過基因幹涉方式讓一部分細胞發生變異具有病毒特點從而刺激身體產生抗體，關鍵詞是細胞變異。
這與人體癌症的發生發展過程是類似的。也許你可以說這部分細胞是可以控製範圍的，但到底有多少數據證明？畢竟這種技術產生的產品是第一次，沒有曆史數據可參考。論證的概念就是隻要出現一個反例，整個論證就不成立，但反例是否存在，是需要足夠數據的，對於藥物來講，最低所采用的技術是已知的。
因此在我來講我更關心那四個反對批準的人的理由是什麽？
而且在周五FDA這二十幾個顧問投票後，川普讓白宮辦公室主任打電話威脅FDA局長，你今晚不批準就撤掉你，這是當天晚上新聞裏公開報道的。
什麽時候總統可以強迫專業機構做決定？
有一個事情大致可以推斷，加入mRNA疫苗有副作用，不會很快表現，而是類似癌症，需要一個長時間的發展過程才會顯現，這是與滅活病毒方式產生的疫苗的最大不同。
當然，這都是從哲學思維的角度，但哪一種新技術的出現不是基於哲學思維呢？自然質疑也就是從這個角度。
對於我們來講，按照CDC的計劃，最早打疫苗也是在明年六月份了，也許可以觀察前麵人的數據，這可能是唯一的心理安慰。