中國學者找到新冠病毒的新受體CD147

發現CD147作為新冠受體的第四軍醫大學教授陳誌南（Zhi-Nan Chen)。

中國第四軍醫大學的Zhi-Nan Chen（陳誌南）實驗室，找到新冠病毒的另一個受體CD147, 文章還是網上在線發表，這是新冠研究領域的裏程碑式的進展。CD147為細胞的跨膜蛋白，擁有免疫球蛋白的結構域，曾經被證實在腫瘤發展，瘧原蟲侵入細胞和病毒感染過程起重要作用。Zhi-Nan Chen實驗室以前觀察到，CD147能促進新冠病毒侵入細胞，現在證明CD147為新冠病毒的受體。

具體實驗證據：CD147能與新冠S蛋白結合，共免疫沉澱證明它們的相互作用，應用CD147抗體能封閉它與S蛋白的結合和新冠病毒的增殖，應用免疫電鏡發現CD147和S蛋白共同存在於感染細胞內的病毒顆粒中。這些為令人十分信服的實驗證據，國際大組Muus, C. et al最近發文認可了陳教授研究組的發現，並且通過測定認為CD147與新冠病毒S蛋白結合的親和力低於ACE2與S蛋白的親和力（CD147: Kd 0.185 uM對hACE2: Kd 15 nM，低10倍左右)。

這是繼石正麗研究組發現ACE2為新冠病毒受體後，又一項純粹來自中國科學家的重大貢獻，必將對新冠病毒的機理研究和藥物治療產生深遠的影響。我在石正麗找到ACE2的那一刻就懷疑是否會有更多的受體，現在更預測還會有其他未發現的受體或輔助受體。ACE2因為其在全身的廣泛分布使新冠病毒能導致各係統的損傷，現在又來了一個CD147, 將會令人更加頭痛。讓我們向遠在中國西安的科學家致以衷心的祝賀，他們的努力正在改變人類對新冠病毒的認識。

我察覺的一個現象是Zhi-Nan Chen (陳誌南）在海外發文時仍然沿用第四軍醫大學的原名。本來就應該是這樣的，幾十年的心血不能隨著一夜的改名而灰滅。

中國學者發現新冠新受體CD147的工作，已經在世界科學界引起了廣泛的關注。我們尤其欣慰的是，在美國和歐洲科學家全力投入新冠病毒的研究領域後，這項重大突破再次產生於中國，還是在中國科技不太發達的西北地區的西安。現轉發我與同濟海外校友討論這項激動人心的發現的對話，有些很有意義的建議或許對新冠病毒的發病機理研究和防控有幫助：

同濟海外牛人：“我的一個堅定的立場：對於一個致病範圍和致病機理還不（完全）明白的傳染病，讓更多的人感染以達到什麽“群體免疫“，或者說什麽我們有“神藥“而忽悠“這病不可怕“，或者說打安全性還未證實的疫苗就可萬事大吉，這些都是不可取的。如果這個病毒不是自然進化而來，也找不到非人類的宿主，讓更多的人感染就是對人類的犯罪！”

我的跟帖：“基本都同意，點讚????，雖然最後一點新冠因失誤而意外泄漏的可能性有，但是不大。除了ACE2和CD147作為受體幫助新冠進入外，現在還發現好幾種proteases （蛋白酶）能夠幫助新冠病毒攻膜，這些蛋白酶多是機體的，這個病毒abuses人體的係統到了極致。另外一點，霧裏看花審視天朝的科學，西安那地方都有State of art先進的科學：抑製性CD147單抗，immunoprecipitation和免疫電鏡。天朝現在是包括院士在內的騙子和實幹科學家共存的國家，這對後者十分不公平。我瞧得起的人和留言才會被引用，為一種榮譽，我視思想為黃金，你這個留言我肯定會轉發。[ThumbsUp][Shake]”

同濟美國資深醫生校友：“高血糖和流感病毒A可以增加細胞CD147的表達，這也有可能是COVID-19糖尿病病人的高死亡率的原因之一，以及為什麽目前接種流感疫苗比以往更加重要！大部分呼吸道病毒感染引起的是lymphocytosis，而SARS-2象HIV感染一樣導致lymphopenia 。盡管SARS-2感染引起的cytokines, growth factor, chemokines 等的變化也許是導致lymphopenia 的原因之一，但我一直懷疑SARS-2是否利用其它膜蛋白或受體直接感染了lymphocytes，就象HIV利用兩種不同的chemokine receptors，CCR5和CXCR4一樣。沒有時間讀wang的文章，不知道anti-ACE2受體的抗體是否也可以blockCD-147介導的COVID-19感染。我推測CD-147和ACE-2受體很可能接合病毒S蛋白上的不同位點”。

我的跟帖：“CD147把新冠拖回到免疫係統了，我長期推測是新冠誘導的免疫過激反應殺死了淋巴細胞。現在還不敢隨便應用抗ACE2的抗體於新冠治療，因為ACE2的生理功能太廣泛太重要了，現在是應用抗S蛋白的抗體去封閉它與ACE2的結合。這是Wang的文章，很精采和欣慰中國產生好的Science, 我是看Skip Virgin 引用Muus文章才順藤找到Wang的原始發現的，以後遇見Skip要與他提出這個事實，中國作者在這方麵太吃虧了。Skip Virgin應該引用Zhi-Nan Chen最原始的論文”。

同濟海外牛人：“有意回避東方原始發現是西方主流科學的頂奸做法之一”

同濟美國資深醫生校友：“我的意思是體外實驗anti-ACE2受體實驗。剛才google 一下，CD147在T-cells上有表達。盡管還沒有實驗證據表明COVID-19直接感染並殺死T-cells，但至少這種可能性現在變得越來越有可能，也多少印證了我以前的推測”。

同濟美國資深醫生校友：“以前我推測COVID-19使用ACE2受體進入細胞，這隨後很快被石正麗組證實。但讓我困惑的是新冠病人早期甚至嚴重的lymphopenia不能得到很好的解釋，因為lymphocytes應該沒有ACE2受體，而SARS-2中的細胞因子風暴中的成份過於複雜，對淋巴細胞proliferation 的影響就更難以有可信服說服力。所以，我希望並推測有其它的受體或機製導致lymphopenia。Wang的文章及我剛google 到的T-cells 表達CD-147，部分解達了我的疑惑！”

我的留言：”找到淋巴細胞的新冠受體能幫助我們理解，但是ACE2也在淋巴細胞上表達，雖然遠沒有在上皮細胞上表達得那麽高??”

同濟美國資深醫生校友: “謝謝！以前以為巨噬細胞也像血管內皮細胞或其他組織的上皮細胞一樣表達ACE2，但後來發現錯了，想當然認為血細胞不表達或至少不表達有生理作用的ACE2。還是應該先做些google search。[Grin][Shake]????”

我的留言：”這些過多的是RNA-Seq的data, 我確實沒見過ACE2在淋巴細胞表麵表達並且具有功能意義的論文[Shake][ThumbsUp]”

同濟美國資深醫生校友：”剛抽空讀了一下Wang的文章。如果在CO-IP實驗中，能夠進一步使用人源性腎細胞（象Hek293，assume表達both ACE2 receptors & CD147)，而不是非洲猴原性的腎細胞（Vero E6)來做實驗，並用anti-ACE2 AB染一下可能就更好了！至少可以提供一些信息，即CD147是除了做為獨立的膜病毒受體外（弱結合性），是否還可以做為輔助受體與ACE2受體或其它膜蛋白）共同作用（強結合性）。這種關係應該被研究清楚，因為這對病毒的致病機理和治療都非常重要！（不知道Vero E6是否表達ACE2 受體並結合SARS-2)”。

同濟海外牛人：“真科啊！這樣的交流值得看！”

同濟美國資深醫生校友：“可能為了早發表，趕時間，實驗做的粗了點。但發現CD147可做為SARS-2的受體本身與證實ACE2受體為病毒進入細胞門戶一樣意義重大。也許他們是受到了其他病毒研究的提醒，因為CD147也是其它一些病毒的受體象麻疹病毒。所以，眼界開闊對科研真的很重要！[Shake]”

我的留言：“像CCR5 那樣的輔助或共同受體的想法很吸引人，但是也僅限於一定的細胞群。雖然CD147也表達在肺泡細胞上，但是我的感覺它更多的功能是在骨髓源性的細胞，白細胞，而ACE2的表達譜帶要廣泛得多。非常有意思的是，四環素類藥物doxycycline 能夠抑製CD147的表達。CD147擁有Proteases（MMPs）的激活功能，對瘧原蟲鑽進紅細胞重要（補體受體CR1也有此功能），還有其他的蛋白酶像TMPRSS2也能促進新冠病毒的侵入，相當於受體的功能。尋找特異性protease inhibitors是很專業的話，雖然已經有不少在臨床上用，像Kalbitor。這篇文章給了Wang et al對於發現CD147受體的全部功勞：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167302/#Sec2title”

摘自上文：“In addition to ACE2, Wang and co-worker [8] recently demonstrated that SARS-CoV-2 SP also binds to CD147. They used Meplazumab, an anti-CD147 humanized antibody, co-immunoprecipitation, ELISA, and immuno-electron microscope to demonstrate the new CD147-SP route of viral invasion. This discovery provides a key target for the development and administration of specific anti-SARS-CoV-2 drugs.”

我的留言：“這好像是我昨天寫的評語，可是我今天才看見此文。[ThumbsUp][Shake]”

我的留言 ：“John Atkinson 發現的CD46就是measles receptor ??, 當時這篇Cell文章在1993年發表時引起高度重視。關鍵抗體和實驗方法均來自Atkinson, 但是他不要求或拒絕署名，致謝就可以了。[ThumbsUp][Shake]”

同濟美國資深醫生校友：“CD147讓我有興趣的另一個原因是我一直對COVID-19 中的神經係統的損傷包括味覺的喪失感到迷惑，因為SARS-1和MERS應該都使用ACE2但無神經係統損傷症狀。而CD147是一些嗜神經損傷病毒受體包括Measles。所以，COVID-19 中的神經損傷是否由於CD147介導（病毒或病毒介導的免疫損傷？）的應該研究一下。很期待西安組的後續研究！”

我的留言：“好主意[ThumbsUp][Shake]。隻有通過我的公眾號匿名傳遞你的ideas了。朋友告訴我，國內生物醫學領域的群裏熱蹤讀一個叫雅美之途的家夥的文章[Chuckle][Laugh]”

同濟美國資深醫生校友：“看我剛找到的！已被證實了！SARS-2/CD147 interaction might be molecular basis of COVID-19 associated lymphopenia.”

我的留言：“確實如此，你這氣質和水準特別適合於申請NIH Grants，隻當醫生可惜了[Chuckle][Chuckle]：“The mechanisms proposed in our study encour- age research on CD147 involvement in SARS-CoV-2 in direct invasion to T lymphocytes and associated lymphopenia.”