(綜述) 生酮療法治療小兒難治性顛癇

                         (綜述)  生酮療法治療小兒難治性顛癇 
                                                追夢
                                    2004年9月29日星期三
 摘要：
    
生酮飲食(Ketogenic Diet)是一種高脂肪，低蛋白和低碳水化合物的飲食。作為
治療癲癇的方法，最早於1921由威爾德（Wilder）提出，此後關於生酮飲食的動物及臨床試驗不斷見於報道，其抗癲癇療效確切，但作用機製不清，是目前研究難治性癲癇治療的又一熱點。
        動物實驗證實，生酮療法能明顯提高動物的癇性發作閾值。目前臨床應用生酮飲食治療癲癇主要是作為輔助治療手段用於難治性癲癇患者。治療前先禁食36～48小時，再給與4：1比例的生酮飲食，至少維持6周，以達到穩定的酮病狀態，根據個人情況調整熱量和水的攝入，盡可能使體重小幅度的變化。
        兒童應用生酮飲食治療可獲得比成年人更顯著的療效。因為隨著年齡的增長，大腦對酮體的利用能力下降，因此成年人不易獲得持續穩定的酮病狀態，而且長期的高脂肪飲食可導致成年人嚴重的心腦血管疾病。
         生酮飲食的副反應包括：便秘、腹脹、厭食、血脂升高、泌尿係結石、維生素缺
乏、低蛋白血症，偶有脫水、低血糖、骨質疏鬆等。與某些抗癲癇藥物合用時，副反應的發生率明顯增加，因此生酮飲食療法應謹慎與其它抗癲癇藥物同時應用。

本文綜述了近年來英美文獻關於生酮療法的實驗和研究，介紹了生酮飲食療法對小兒難治性癲癇的治療作用。

英文摘要（Abstract）:

The Ketogenic Diet is a high fat, low carbohydrate and protein diet. As a way to treat epilepsy, it started in 1921 when Wilder designed the diet. Later on many clinical researches and animal studies have been done and still doing. It shows the Ketogenic diet is effective in epilepsy. But the mechanism is unknown. This becomes a hot study point for refractory epilepsy.

Animal studies have proved that the Ketogenic diet can increase the threshold of the seizures. The diet only uses for the refractory epilepsy as an adjuvant treatment. Before initiate the diet, fasting 36--48 hours, and then give 4:1 Ketogenic diet. Stay in it at least 6 weeks so that the body can remain ketosis. Adjust calories and water intake as individual needs to keep the patient’s weight does not change too much.

Ketogenic diet is more efficiency in children than adults. Because brain’s ability of using ketone body as energy source decreases with age. And adults are difficult to remain ketosis. Also long time high fat diet can cause adults’ serious cardiovascular and cerebrovascular diseases.

The side effects of ketogenic diet include: constipation, Abdominal distention, anorexia, hyperlipidemia, kendiny stone, vitamin deficiency, hypoproteinemia and sometimes can cause dehydration, hypoglycemia and osteoporosis. Using ketogenic diet with some antiepileptic medication can make side effects more severe. So when using ketogenic diet with antiepileptic medication, caution needs to be taken.

This is the summary of the recent years publications about ketogenic diet study.

關鍵詞：生酮飲食(Ketogenic diet)，癲癇(Epilepsy)，酮體(Ketone body)，
脂肪（Fat）

概念及背景：
               酮病，或血液酮體升高是一種生理狀態，通常發生在人體處於饑餓禁食狀態時(3)。而采用高脂肪飲食可以使機體產生這種類似狀態，也稱生酮飲食。生酮飲食來源於因為饑餓使抽搐發作次數減少的觀察(2)。而事實上，以禁食來治療顛癇早於古希臘醫師希波克拉底(Hippocrates)的觀察，而聖經上也有提到(2)(4)(23)。然而，第一次對飲食操作的科學評價是1911勾巴(Guelpa)的報告(6)。後來，蓋林(Geyelin)在1921年證明了絕對的禁食可以使顛癇停止發作。直到1921年，威爾德(Wilder)(2)(6)提出了用高脂肪，低碳水化合物飲食可以模擬禁食狀態，而且可以促進酮體產生以達到其抗驚厥的作用，此即生酮飲食。當時有效的抗顛癇藥物很少，在1938年以前，應用此方法治療兒童和成人的顛癇曾經風行一時（6）。
 
當人體被剝奪了葡萄糖時，脂肪代謝產生酮體(Ketone bodies)，乙酰乙酸
(Acetoacetic acid， AcAc)和b-羥丁酸(b-hydroxybutyrate, BHB)，並通過血腦屏障到
達腦部而為其提供能量來源(1)。生酮飲食的目的是刺激身體對饑餓的反應而誘使機體產生這些酮體。這種飲食含高脂肪，低碳水化合物和低蛋白。飲食的每一種成分都按一定的比例非常嚴格細致的稱量。這種飲食中的食品被看作“生酮”(脂肪)或“抗生酮”(碳水化合物和蛋白質)食品（1）。
         精確的定量和嚴格的服從是生酮療法成功的必備條件。當病人生病或不能適量的攝入他們的生酮飲食，或需要應用輔助藥物(通常含有碳水化合物)時，酮病狀態的破壞就會發生（1）。
        酮症飲食的現代模式是1921年威爾德（Wilder)描述的(1)。是一種高脂肪(如：長鏈飽和脂肪酸)和低百分比的蛋白質和碳水化合物的飲食。這種飲食被稱為“經典的”(4：1或3：1)飲食，它是由四或三部分脂肪：一部分非脂肪(蛋白質或碳水化合物)熱量組成。威爾德(Wilder)相信這樣就會在提供給身體足夠的熱量以保持它的正常生長和功能的情況下模擬禁食狀態。

因為經典的4：1飲食被看作難吃而很難堅持，亨特拉挈(Huttenlocher)發展了一種中鏈甘油三脂飲食(MCT)(1)(3)。MCT比較容易製作，較好吃，而且生酮效果比較好，因為使用的癸酸(Decanoic acid)和辛酸(Octanoic acid)每熱卡可以產生較多的
酮體，而60%的熱卡來自MCT脂肪，從而允許食譜中多一點的碳水化合物和蛋白質，而減輕血液膽固醇濃度的升高。但最近的報道顯示經典的生酮飲食可能比MCT飲食較容易耐受(3)。

除經典的4：1飲食和MCT飲食外，第三種飲食，改良MCT飲食由牛津的約翰瑞德克裏夫醫院(John Radcliffe Hospital In Oxford)設計產生，它聯合應用了長鏈和
中鏈飽和脂肪酸(1)。
 
效果：
    
生酮療法被證實對某些患有難治性顛癇的兒童可以明顯的減少抽搐次數。雖然並不是對所有的患兒的抽搐都能有效的控製，但一旦抽搐得到有效控製，醫生就可以決定減少或逐漸停止抗顛癇藥物的應用(5)（13）。
        生酮療法可以被用於特發性顛癇和症狀性顛癇。其中對有以下發作類型的顛癇比較
有效：肌陣攣型，局灶性運動性發作，非典型失神發作，全身強直性發作和強直性陣攣，簡單部分發作，複雜部分發作，和部分發作引起的全身性發作。它可能對肌陣攣，不穩定(無定向)或弛緩性的抽搐發作，非典型失神發作最有效。對兒童患有複雜抽搐的類型包括倫--格綜合症(Lennox Gastaut Syndrom)也可能有效(2)(11)。
所有的三種生酮療法的食譜對顛癇的控製有同等的效果。總體的有效範圍為33--67% (1)(2)(11)(13)(14)。
        研究結果顯示，從生理學的角度上，小於10歲的兒童和年幼的動物對生酮療法的反應最好。年幼的孩子比年齡較長的兒童和成人更傾向與形成酮病狀態。而大腦的利用酮體的能力也隨年齡的增長而下降。這是因為身體相對的吸引酮體的比例隨年齡下降的緣故(1)(19)。

最近的對大量的關於生酮療法的研究結果的回顧發現﹐大約超過一半的對抗顛癇藥物沒有反應的顛癇患兒利用這種飲食可以使抽搐得到超過50%的減少﹐有些甚至得到更好的效果（11）（12）。

而生酮療法另外的好處是明顯減少抗癲癇藥物的副作用，如鎮靜，思維障礙等，當然也減少了因為用藥而引起的花費。像抗癲癇藥物一樣，生酮飲食並不能治愈癲癇，不過是對難治性抽搐的另外一個治療方式而已(12)(14)。
        
作用原理：

人們雖然並不清楚生酮飲食的作用機製，但是建議可能有兩種不同的作用機製存在。當脂肪代謝時，產生酮體，它們通過血液循環達到全身，最後由尿液排出。我們可以很簡單的用實驗浸澤片蘸上尿液而測定酮體的存在。有人認為是這種酮體在某些兒童具有像抗癲癇藥物一樣的作用機製。這類兒童體內酮體的水平是起決定性作用的，而且必須維持酮症狀態，才可以對抽搐有較好的控製。在另外一些患兒，需要更長一些時間才可以對生酮飲食發生反應，他們表現出來的是因為他們的飲食中缺少某種東西而起作用的。這種患兒的抽搐控製要超過一個月才能獲得，而以後的效果並不直接依賴酮體的水平。很難預料哪一個患兒對生酮飲食會是哪一種反應。而且並不是所有的患兒對生酮飲食都有反應（15）(23)。

生酮飲食的效果也可能是以下過程的綜合效果，中度的代償性酸中毒，酮血症，脫水等。這些所有的過程都是傾向於消除或減少細胞外液（4）。

升高的酮體水平被認為是與抽搐的控製有強烈的聯係。酮體的一個主要的生理角色是在饑餓或高脂肪飲食情況下作為大腦和肌肉的一個選擇性的能量來源，例如，在一個肥胖誌願者典型的饑餓試驗中，大腦的耗氧量僅僅有29%來源於葡萄糖，而52%來源於酮體。酮體的另一個生理角色是嬰兒早期生長的主要能量來源。進一步的，它們是生長著的腦和器官的細胞膜的組成成分的類脂的碳骨架。因而，酮體即是胚胎期能量的來源，又對胚胎期中樞神經係統的類脂的生物合成起重要作用(16)。但是，酮體是否具有直接的抗癲癇作用哪？它們可以調節神經的興奮性嗎？一些臨床研究顯示，飲食誘發的酮病狀態（特別是很高的濃度時）與抽搐的控製有關。而且 酮症狀態的破壞可在數小時內破壞已經控製的抽搐發作早已是眾所周知的(16)。
 
有一些作者相信生酮飲食的抗抽搐作用與酮體和乙酰乙酸（AcAc）及b-羥丁酸
（BHB）有關。動物血液BHB和AcAc的升高對抽搐的控製也被研究過。然而，生酮飲食的作用機理仍然是未知的。可以說BHB和AcAc的升高對生酮飲食的效果有一定的關係，但是，這些代謝產物的升高並不一定是生酮飲食作用的唯一作用機製，需要更多的人體和動物的研究來明確生酮飲食的作用機製(1)。
    
生酮飲食是一種“正在尋求解釋的治療方法”。Tufts醫科大學和新英格蘭醫療中心的卡爾 斯達夫斯楚(CarlE. Stafstrom， M.D., Ph.D.)博士講述了用動物模型來探
討生酮飲食的作用機製時發現出有益的結果（3）(21)(23)。他提出了以下幾點意見：1）生酮飲食在一些動物模型上表現出可以預防急性抽搐；2）抗抽搐的作用機製可能與酮體自身有關，而與合並的酸血症和其他的代謝因素關係不大；3）有些實驗反應的特征與臨床的觀察結果是平行的。例如：這種飲食好像對年幼的動物有較好的療效，恰如臨床觀察對兒童較成人有效。另外，起效緩慢，而戒斷時抽搐恢複卻很快，這正像臨床上使用生酮飲食數日才可以見效，但假若因為攝入碳水化合物
而酮病狀態被破壞，抽搐可以在數小時內重複。 這就是為什麽嚴格的執行這種飲 食是如此的 重要：幾周的艱苦努力，可以毀 於孩子所吃的一塊餅幹或糖果，因為
它們含有足夠量的葡萄糖，而使身體將能量來源由酮體而轉換為葡萄糖。（要記住， 身體利用酮體作為能源僅僅是在沒有葡萄糖可以利用時，假若有一定數量的糖
的存在，身體會立即將其能量的來源轉換為葡萄糖。）(3)(21)(23)。動物實驗的觀察結果，與臨床上使用生酮療法的嚴重癲癇患兒在情感，習慣和認知方麵的改善也是相互關聯的(3)。

另有一些研究者發現，生酮飲食組的動物增加了線粒體的分離活動，而減少了氧自由基的產生，由此建議了可能的神經保護作用和抗抽搐作用。並證明生酮飲食組對在大腦齒狀回的成對的刺激並沒有更多的增加抑製，而是增加了鼠的電驚厥閾值
（11）。

也有報告提供了喂食生酮飲食的動物，特別是雌性動物，表現比正常飲食的老鼠在某些功能上的打分要差很多（11）。

一項最近的動物研究顯示酮體不直接調節海馬突觸傳導的興奮和抑製。酮體也在預防自發性癲癇的活動的動物模型中失敗(16)。而另一個動物研究報告（20）卻發現生酮飲食並不影響正常狀態下的突觸傳遞，雖仍然考慮它可能會調節非正常狀態下的突觸傳遞，比如在抽搐的情況下。但這個實驗報告指出，沒有找到證據支持生酮飲食所產生的酮體具有直接調節神經傳遞係統的興奮性和抑製性而起到抗驚厥的作用（20）。某實驗室的對培養的鼠大腦皮層神經元的試驗有相似的結果，即酮體對傳統的神經靶細胞沒有抗抽搐作用(16)。

另有研究者有一個新的假想，認為與神經元ATP敏感的鉀通道的激活有關。在ATP缺失時，鉀通道的開放引起膜超極化狀態，從而降低了大腦神經元的興奮性(24)，但生酮飲食下產生的酮體代謝可使ATP產量增加，因而雖然並不能解釋此假想對生酮療法機理的支持，但生酮飲食中的長鏈脂肪酸輔酶A可以激活鉀ATP通道，從而使神經細胞膜超極化而降低其興奮性(23)。

總之，實驗結果證明對支持酮體水平和抽搐的直接關係的證據還遠遠不能使人信服。實際上，由於引起抽搐的自身背景的複雜性，生酮飲食的改善癲癇的作用可能是綜合的，可能是由飲食作為主線而引起的代謝的改變共同起了使膜興奮能力降低的功效（16）。        

但是，盡管科學研究仍然在進行，臨床上的關於周圍血酮體水平和抽搐控製兩者之間的關係仍然是臨床醫生不得不使用的觀察標準以麵對更多的實際問題。例如：什麽方法和理論應該用來檢測生酮飲食的效果？尿液浸片檢查是目前普遍使用的方法，但它是測量乙酰乙酸鹽的，而乙酰乙酸鹽是一種不太重要的酮體。實際上哪一種的酮體與抽搐的控製的關係最佳人們並不真正了解。那麽，什麽才是酮體的“治療性的濃度”哪？周圍血液的這些酮體的水平如何可以預測大腦中的水平哪（16）？   

顯然，生酮療法的許多生理學上的關聯和酮體實際檢測的利用仍然存在很多的問題(16)。

適應症和禁忌症：

對於生酮飲食的適應症，多數專家認為對兩種以上的抗癲癇藥物無效的反複發作的兒童難治性癲癇或當抗癲癇藥物引起對兒童的生活有傷害性的副作用時生酮飲食療法值得一試(5)(18)。當然假如兒童願意嚐試新食物也對生酮療法的實施是很有幫助的，而且這種飲食好像對不同類型的抽搐都有作用。但大多數醫生認為，在抗癲癇藥物有效而且沒有明顯副作用時，不應該使用生酮飲食來代替藥物療法(5)(17)(18)。

生酮飲食通常有兩個基本的適應症。一是常規抗癲癇藥物不能控製的癲癇患兒，二是患有先天性代謝障礙的患兒如葡萄糖轉運綜合症和丙酮酸脫氫酶缺乏症患兒（2）（16）。

而生酮飲食的最好的適應患兒為患有難治性癲癇，或對常規的抗癲癇藥物有難以耐受的副反應的病人。另外病人要有堅強的家庭支持係統來保證飲食方案的嚴格執行。對大於1歲，小於10歲的兒童效果較好（1）(7)。
 
同時也應該提到它的禁忌症（2）：有脂肪，酮體代謝障礙，和線粒體異常的先天性代謝紊亂的患兒為生酮療法的禁忌對象。

一些抗癲癇藥物有潛在的加劇生酮飲食的副作用，所以當這些藥物與生酮飲食合用時需要特別小心。這些藥物包括：乙酰唑胺（Acetazolamide)，Topiramate, Zonasamide。這些藥物均可以引起酸中毒和腎結石。另外一種在兒童需要謹慎檢測的抗癲癇藥物是丙戊酸(Valproate)(2)。

最後，另有一些兒童和青春期的患兒不宜使用生酮療法是因為他們可以得到自己的食物，而且對生酮飲食的限製無法理解(2)。

副反應：

就像其他的抗癲癇藥物一樣，生酮療法也存在著由輕微到嚴重的副反應。常見的有惡心，嘔吐，便秘和食欲減退。比較少見的有生長發育遲緩，腎結石，和心律失常(1)(2)(11)(13)(22)。

它可能對白細胞和血小板的功能也有一定影響。在極少的情況下，可能引起死
亡(2)(22)。在早期的禁食期間，可能出現嚴重的酸中毒，在飲食治療期間可能出現饑餓和酮症狀態的降低以及疾病等等(4)。還可能發生脫水，高血脂和兒童行為習慣的改變(11)(12)(13)(18)。但這些副反應假如在細心的監測下是可以減輕或避免的，精心的監測還可以避免肥胖和增加未來心髒病的危險因素(5)(8)。遠期的副反應還可能引起維生素和礦物質的缺乏，免疫功能減退，代謝性酸中毒和肝功能衰竭等(2)(11)(16)。

與抗癲癇藥物的相互作用：

生酮飲食與抗癲癇藥物同時應用時需注意一些相互作用。

A)乙酰唑胺(Acetazolamide)在與生酮飲食共同使用時要小心，因為可以引起嚴重的代謝性酸中毒，尤其是年幼的兒童。假如患兒正在使用乙酰唑胺，在開始生酮飲食之前應該暫時間斷，等身體對代謝變化適用之後可以小心的恢複乙酰唑胺的使用(1)。
B)苯巴比妥(Phenobarbital)的血清濃度在使用生酮飲食的患兒可能明顯升高，從而引起更深的鎮靜作用，這是因為生酮飲食引起的酸中毒狀態引起苯巴比妥在中樞神經係統的堆積。當飲食治療開始時，苯巴比妥應該逐漸減少，或根據藥物血清濃度監測來減少藥物的劑量(1)。
C)丙戊酸(Valproate)可以妨礙酮體的產生，引起卡尼丁（肉毒堿）缺乏，和類似雷亥綜合症(Reye‘s-Like syndrom)的症候，這種綜合症可引起嗜睡，惡心，嘔吐，肝
功能衰竭和腦病。如果病人同時接受抗癲癇藥物的治療，尤其是應用丙戊酸時，或臨床上顯示明顯的卡尼丁缺乏時，卡尼丁水平應該在開始飲食治療之前，在治療中間受到監測(1)。
D)Topiramate(TPM)被廣泛的應用於癲癇的附助治療。TPM可以抑製碳酸酐酶，從而使血清碳酸氫鹽減少而引起代謝性酸中毒。而生酮療法已知可以引起代謝性酸中毒，尤其是在開始使用時。在兒童難治性癲癇，生酮療法和ＴＰＭ可能被考慮同時應用，　但應特別的密切觀察代謝性酸中毒和腎結石的危險。碳酸氫鹽的監測
要十分小心，假如出現症狀時，需要給予碳酸氫鹽添加劑(9)。
E)為了保證生酮療法的有效，所有碳水化合物都要算在飲食中。許多兒童使用的藥物為液體狀，而且常常是含有碳水化合物的糖漿，片劑和膠囊也含有一定的碳水化合物，這些都是要算進飲食中的(1)。
F)使用生酮療法的患兒需要使用維生素添加劑，一定要明確使用不含碳水化合物的維生素添加劑，或將添加劑中的碳水化合物計算到飲食中。要了解這些信息，通常需要和製藥公司或藥劑師聯係(1)。

飲食方案：

生酮療法有很多不同的飲食方案。飲食比例，即脂肪的克數與碳水化合物和蛋白質的克數的比例構成了這種飲食的強度(2)。如3：1生酮飲食即飲食中每一克的碳水化合物加蛋白質要含有三克的脂肪。那麽3：1飲食中的熱量的87%來源於脂肪。而相比之下，正常的美國兒童的飲食中，脂肪提供的熱量僅僅為25-40%，而蛋白
質提供10-20%的熱量，另外40-60%的熱量則來源於碳水化合物。生酮飲食的比例
有從3：1到4.5：1的不等。生酮療法的成功與否，關鍵是要嚴格的遵守這種比例，兒童進食的所有碳水化合物蛋白質和脂肪，包括藥物中所含的量，都要嚴格的計算入飲食中。任何欺騙的行為都可以導致治療的失敗(2)。

目前多數醫療中心都推薦采用經典的生酮療法，以下是常用的飲食方案(2)(3)(4)
(7)(10)(11)(6)：

1）生酮飲食療法的常規：

A）熱量的攝入要為大約正常兒童年齡和理想體重建議量的75%。
B）理想體重要根據標準體重來衡量。但要根據個體的不同情況來確定，如近期的消瘦和體重增加等。
C）多數兒童開始給與4：1飲食，年齡幼小的（小於15個月）或肥胖的兒童可以從3：1或3.5：1的脂肪：蛋白質+碳水化合物的比例開始。年齡較大的青少年也可以從3:1開始，以提供不同的種類和數量的食物。假如酮症狀態不能夠維持，可以改變為3.5或4：1的比例。
D）液體的攝入量為大約每公斤體重每日65毫升。對活動量大和居住環境溫度較高的兒童可適當有小量的增加，對比較安靜的兒童可以適當少量的減少。簡易的計算方法為兒童不得飲用多於他的每日每熱卡1毫升的液體。
E）飲食必須含有至少每公斤體重每日1克蛋白質以提供機體所需的修複，免疫和生長的需要。
F）每日必須服用鈣劑和不含糖類的複合維生素添加劑。必要時添加氟化物。

2）飲食的計算(3)(4)(7)(10)：

A）年齡和體重（公斤）：
B）熱卡/公斤：
小於1歲---- 75-80 Kcal/kg（大卡/公斤）
1--3歲-------70-75 Kcal/kg
4--6歲-------- 65-68 Kcal/kg
7--11歲--------55-60 Kcal/kg
11歲以上------40--50 Kcal/kg 或更低。
C）總熱量=體重（公斤) x 熱卡/公斤。
D）飲食單位的組成：飲食單位是生酮飲食的基礎。4：1比例的飲食有4克的脂肪和1克的蛋白質+碳水化合物的飲食單位構成。因為1克脂肪可以產生9卡的熱量，而1克蛋白質和碳水化合物可產生4卡的熱量，所以4：1飲食的一個飲食單位是9x4+1x4=40卡熱量。不同比例的生酮飲食有不同的熱量價值。如下表所示：

比例 脂肪熱量 醣和蛋白的熱量 飲食單位
2：1 2g x 9 Kcal/g =18 1g x 4 Kcal/g = 4 18 + 4 = 22
3：1 3g x 9 Kcal/g = 27 1g x 4 Kcal/g = 4 27 + 4 = 31
4：1 4g x 9 Kcal = 36 1g x 4 Kcal/g = 4 36 + 4 = 40
5：1 5g x 9 Kcal = 45 1g x 4 Kcal/g = 4 45 + 4 = 49

 

E）飲食單位的總量/日= 總熱量/ 飲食單位中的熱量。
F）脂肪限額（克/日） = 飲食單位的總量 x 生酮飲食中的脂肪比例。
G) 蛋白質和碳水化合物的總限額 = 飲食單位的總量  x  蛋白質和碳水化合物的比例
（通常是1）
H）蛋白質的限額：不同年齡兒童蛋白質的限額各不相同。例如，為了保持健康，一個4歲的兒童需要攝入至少每日每公斤體重1克蛋白質。所以蛋白質的限額要由專業的飲食營養師根據建議的飲食限額來計算。
I）碳水化合物的限額：碳水化合物是這種飲食的填料， 總是放在最後決定。
總碳水化合物的限額（克）= 蛋白質和碳水化合物的總限額 - 蛋白質的限額。
J）飲食分配：將一日的脂肪，蛋白質和碳水化合物限額除以3或4，以分配成相等的每餐飲食。保持每餐的脂肪和蛋白質加碳水化合物的合適比例是生酮療法的基礎。
K）液體：兒童的理想體重x 60-70 毫升=允許的液體量/日（毫升）。通常每日每熱
卡1毫升液體是我們可以允許的最大量的液體入量。液體入量應該均勻的分散在一整天內，通常每次給與的液體量不得多於120--150毫升。液體應該不含熱量，如水
，不含咖啡因的茶，或不含咖啡因，不含糖的蘇打飲料。不含糖的蘇打飲料應該限製在1毫升/熱卡/日。
L）飲食添加劑：每一個兒童都應該每日服用600毫克不含糖的鈣片和不含糖的複合維生素及鐵劑。 對兒童的飲水來源缺乏氟化物的，要服用氟化鈉。

3）很多作者設計了從入院前的一天開始到入院後的開始生酮飲食,直到飲食方案的穩定的理想的日程表和兩年的隨訪計劃(3)(4)(9)(10)，對於生酮飲食的執行很有幫助。
 
4）治療中對低血糖應該有密切的觀察和及時適當的處理(10)。

存在的問題：

盡管通常的資料顯示生酮療法對兒童抗藥性癲癇有較高比例的療效，但仍然有許多問題有待進一步的研究。

1）什麽時間是最合適的時間而開始使用生酮療法？例如，在對多少種抗癲癇藥物失效後開始？應該堅持這種飲食多久？是否應該堅持這種飲食？對於生酮療法的副作用我們怎樣監測和預防？而這種飲食對兒童和其家庭成員的心理上的影響是怎樣的等等都需要認真考慮和研究(3)。

2)生酮療法對什麽類型的癲癇最有效？這個問題已經被爭論了幾十年。最初的爭論中心是隱源性或特發性，而最近是關於部分發作或全身發作。例如，許多由於腦葉病變而引起的部分性發作表現出相對的對生酮療法的抵抗效果。實際上，大多數的研究都沒有將部分發作性癲癇包括在療效的觀察中(16)。

3)另一個需要考慮的問題是哪一個飲食方案好處更多，是經典的生酮飲食方案還是
改良的MCT飲食方案？生酮療法的對蛋白質和碳水化合物的限製對長遠的生長發育的影響？其效果在不同年齡的患者的反應等等。對後一項問題，曆史上對生酮療法的評價都是言“ 對嬰兒和兒童效果較好，是因為發育中的大腦對酮體的吸引力
較大有關”。然而，臨床上缺少生酮療法在成人應用的資料，而非常有限的資料則顯示有超過50%的抽搐的減少(16)。

4）生酮療法的副作用是眾所周知的，但近年的臨床文獻集中在腎結石，生長發育遲緩，和潛在的心血管疾病上。有些急性的毒性反應可以非常嚴重，所以密切的監測是非常必要的(16)(22)。

5）因為很多難治性癲癇的兒童在使用丙戊酸(Valproicacid)，這個藥物可以加重生酮飲食的副作用被引起重視。因為丙戊酸可以引起卡尼丁缺乏，人們建議對使用丙戊酸而同時接受生酮療法的病人要給與卡尼丁添加劑(16)。

6) 仍然需要對生酮療法的作用機理做進一步的研究。 究竟是熱卡的限製還是酮病
的形成是生酮療法的中心？我們已經知道熱卡的限製可以降低突觸的興奮性，增加齒狀回的快速抑製，從而增加電驚厥的閾值。然而酮病可能對最大的齒狀後釋放有更重要的意義。人們懷疑是否可能利用血糖水平來作為BHB的代用品，特別是，是否低血糖水平直接與抽搐的控製有關。也可以對使用生酮療法的兒童的血糖水平做一回顧性分析，以確定血糖是否與抽搐控製有關(11)。

7）來維和庫帕（Levy R, Cooper P)對所有可查找到的關於生酮療法的文獻作了回
顧性的分析，他們的總結是“沒有隨機控製的實驗的可靠證據支持生酮飲食對患有癲癇的人群的有效作用。盡管有大量的觀察研究，建議生酮療法對癲癇抽搐的療效，但這些效果需要用隨機控製的實驗方法來證實。但對於使用多種抗癲癇藥物無效的難治性癲癇，我們考慮生酮療法仍然為一個可能的選擇。”(6)

參考文獻：

(1) Jacquelyn L. Bainbridge, Pharm. D., Barry E. Gidal, Pharm. D., Melody Ryan, Pharm.D.  The Ketogenic Diet  Pharmacotherapy 19(6):782-786, 1999.  1999Pharmacohterapy Publications
 http://www.medscape.com/viewarticle/417997?src=search

(2) Liu Lin Thio. MD. PhD  Ketogenic Diet  Pediatric Epilepsy Center 2002
 http://www.neuro.wustl.edu/epilepsy/pediatric/articleKetogenicDiet.html

(3)Gregory Homes, MD Special Meeting: Controversies In Epilepsy  The Ketogenic Diet
http://w3.ouhsc.edu/neuro/division/cope/ketogen.htm

(4) Katherine Chauncey, Ph.D., R.D.  The Ketogenic Diet In The Treatment of Pediatric Epilepsy
http://www.ttuhsc.edu/SOM/FamMed/Ketogenic.html

(5)The National Society for Epilepsy
 http://www.epilepsynse.org.uk/pages/info/leaflets/keto.cfm

(6) Levy R, Cooper P Ketogenic Diet For Epilepsy (Cochrane Review).  The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Willey & Sons, Ltd.

(7) John M. Freeman, MD; Millicent T. Kelly, RD, LD.; Jennifer B. Freeman  The epilepsy Diet Treatment  An Introduction to The Ketogenic Diet  2en Edition, Demos Vermande publiccation

(8) Peter O. Kwiterovich, Jr., MD; Eileen P.G. Vining, MD; Paula Pyzik, BA; Richard Skolasky, Jr, MA; John M. Freeman, MD.  Effect of a High-Fat Ketogenic Diet on Plasma Levels of Lipids, Lipoproteins, and Apolipoproteins In Children   JAMA, August 20, 2003 ---Vol 290, No. 7 Page 912-920
 http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/290/7/912?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=ketogenic+diet&searchid=1091994361646_1711&stored_search=&FIRSTINDEX=0&journalcode=jama

(9) Masanori Takeoka; James J. Riviello, Jr; Heidi Pfeifer, and Elizabeth A. Thiele   Concomitant Treatment with Topiramate and Ketogenic Diet In Pediatric Epilepsy   Epilepsia 43(9):1072-1075, 2002  Blackwell Publishing, Inc.  International League Against Epilepsy

(10) Packard Children's Hospital  Stanford University Medical Center  Ketogenic Diet at Packard Children's Hospital @ Stanford
http://www.stanford.edu/group/ketodiet/download.html

（11）Eileen P.G. Vining, MD  The Ketogenic Diet  Medscape
http://www.medscape.com/viewarticle/450346?src=search

(12) Dana L. Rowett  Ketogenic Diet for Epilepsy  WebMD  Health
http://my.webmd.com/hw/epilepsy/aa138104.asp?lastselectedguid={5FE84E90-BC77-4056-A91C-9531713CA348

(13) Cheryl Hemingway, MB ChB; John M. Freeman, MD; Diana J. Pillas, BA; and Paula L. Pyzik, BA  Pediatrics Vol. 108 No. 4 October 2001 Page 898-905The Ketogenic Diet: A 3- to 6- year follow-up of 150 Childresn enrolled prospectively

(14) Len Leshin, MD  Ketogenic Diet for Epilepsy
http://www.quackwatch.org/04ConsumerEducation/QA/keto.html

(15)R Schwartz MD The Ketogenic Diet  STURGE WEBER Foundation UK
http://www.sturgeweber.org.uk/ketogenicdiet.htm

(16) Jong M. Rho, MD  The Ketogenic Diet In Pediatric Epilepsy  Ketogenic Diet Overciew
http://www.charliefoundation.org/noframes/diet/overview.php

(17) The Ketogenic Diet
http://www.epipro.com/k_diet.html

(18) Landover, MD Ketogenic diet  The Epilepsy Foundation
http://www.epilepsyfoundation.org/answerplace/Medical/treatment/diet/index.cfm

(19) Nehlig, A. Age-dependent pathways of brian energy metabolism: the sucking rat, a natural model of the Ketogenic Diet. Epilepsy Research 1999;37:211-221

(20) Thio LL, Wong M, Yanada KA . Ketone bodies do not directly alter excitatory or Inhibitory hippocampus synapticc transmitson. Neurology 2000;54:325-331

 (21) Stafstrom CE, Spencer S. The ketogenic diet: a therapy In search of an explanation. Neurology 2000;54:282-283

(22) Best TH, Franz DN, Gilbert DL, Nelson DP, Epstein MR. Cardiac complications In pediatric patients on the ketogenic diet. Neurology 2000;54:2328-2330

(23) Tat HO,MD Ketogenic diet for peadiatric epilepsy: Fact or fiction
http://www.med.nus.edu.sg/paed/medical_education/postgraduate/neurology/ketogenic_diet.htm

(24) Perez-Pinzon MA, Born JG. Rapid preconditioning neuroprotection following anoxia in hippocampal slices; role of the K-ATP channel and protein kinas C. Neuroscience 1999;89:453-459