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《英才濟蒼生——宮頸癌疫苗發明者周健博士》再版序
三十年前，一個年輕的中國學子懷揣著夢想來到英國劍橋大學病毒研究所，師從著名腫瘤病毒學家高福德(Lionel Crawford)教授研究人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus,簡稱HPV)。他以極大的熱情投入到了HPV的分子生物學研究之中，試圖揭示HPV這種病毒是如何侵入到人體細胞的內部並誘發癌症。靠著超越常人的刻苦勤奮，外加那份與生俱來的科研悟性，他在短短的兩年裏便取得了驕人的成績，不僅贏得了所在研究室同事的交口稱讚，連鄰近研究室的同仁也被他感染，這其中就有利用學術休假從澳大利亞昆士蘭大學到劍橋訪問進修的免疫學家弗雷澤(Ian Frazer)博士。
弗雷澤認定他看到了一枚鑽石，一枚遲早會光耀世界的鑽石。於是，弗雷澤極力鼓動這名中國學子前往澳洲，去昆士蘭大學建立獨立的研究小組。學而優則“單飛”是西方學術界不二的法則：“單飛”——申請科研經費——籌備實驗室——發表研究成果——證明其研究的獨立性——最終在同行中建立起自己的學術名片。我們的這位中國學子雖說是初來乍到，但對於這條發展軌跡也已是了然於心。同時，他也清楚地意識到，昆士蘭大學的這個機會將為他的事業發展提供第一個屬於自己的平台。短暫的考慮之後，他便毅然決然地和妻子一起來到了澳洲，並在一年之後，發表了題為“通過在上皮細胞中表達重組L1和L2 ORF蛋白成功組裝HPV病毒樣顆粒”的論文①。正是這篇論文為日後的HPV疫苗奠定了基礎，也讓一個中國人的名字——周健，與世界上第一個防癌疫苗——宮頸癌疫苗Gardasil，緊密地聯係在了一起。
周健的這一研究成果以及他領導的一係列紮實的後續研究，催生了宮頸癌疫苗。但不幸的是，周健本人在疫苗正式問世前因病去世，不免讓人扼腕歎息。2008年，即宮頸癌疫苗問世兩年、周健博士逝世九周年之際，為紀念這位傑出的科學家以及他為我們這個社會所作的巨大貢獻，我們編輯了《英才濟蒼生》的第一版，收集了包括家人、師友、同行、學生等在內數十人的文章，向讀者展示了周健博士短暫而又豐富多彩的人生，再現了宮頸癌疫苗的發展曆程。然而，由於當時疫苗問世僅僅兩年，很多大家關心的重要問題還沒有答案。比如，疫苗的臨床試驗數據雖可謂完美無缺，但實際接種後效果如何？最初的4價疫苗覆蓋了70%左右的宮頸癌，剩下的30%又怎樣呢？作為蜚聲世界醫學研究界的華人，周健博士的發明有沒有惠及他的祖國同胞，等等。現在，又一個十年過去了，關於這些問題的答案也已漸漸明朗。為此，趁本書修訂再版之際，我們在這裏給讀者作一個簡要的小結。
疫苗的實際效用不僅是一個牽動公眾的話題，也是一個時刻縈繞在科學家腦海中的學術問題。因此，宮頸癌疫苗一問世，大批的對照試驗，評估研究便相繼展開。十多年來，涉及各個方麵的研究論文可謂汗牛充棟，而各類不同的研究所得出的結論卻高度一致。美國國立癌症研究所在匯總了來自各方的研究結果後，將結論歸納為：對於沒有HPV感染史的婦女，接種宮頸癌疫苗在預防HPV相關亞型對宮頸組織的感染方麵，其有效率接近100%②。這一結果大大超出了專家的預期，令人無比振奮。需要指出的是，這還不是我們期待的最終結果。癌症的發生是一個漫長的過程，疫苗在防止癌症方麵的最終效果要經過15-25年的觀察和檢驗③，而眼下，疫苗問世才12年。換句話說，第一批與癌症直接相關的數據采集要到2021年才能全麵展開。但由於HPV是導致宮頸癌元凶，有效地防止HPV的感染，必然能降低宮頸癌的發生。美國國立癌症研究所引用的研究報告指出，隨著宮頸癌疫苗的推廣，宮頸癌的發生率有望降低90%②。而根據最早接種宮頸癌疫苗的澳大利亞於過去十年的觀察，正如劉曉鬆博士在本書“一個沒有宮頸癌的世界”一文中引用臨床科學家蓋姝珊(Suzanne Garland)教授所說的，“如果我們繼續使用這種HPV高覆蓋疫苗，我們幾乎可以消滅婦女宮頸癌。而澳大利亞很可能是世界上第一個消滅宮頸癌的國家。”
2006年首發的是4價宮頸癌疫苗，即能預防HPV-6、11、16、18四種HPV，涵蓋70%的宮頸癌。2017年，9價疫苗Gardasil 9問世，這一改進型的疫苗在原4價疫苗的基礎上，又加進了HPV-31、33、45、52、58。理論上，Gardasil 9的涵蓋範圍將高於70%的宮頸癌。
研製HPV疫苗的初衷是為了預防宮頸癌。然而，越來越多的證據顯示HPV還可能與其它癌症有關，那麽宮頸癌疫苗在保護其它組織器官免受HPV感染方麵是否有效？相關研究表明，HPV可能與肛門癌的發生密切相關，而宮頸癌疫苗的接種在防止HPV肛門感染方麵的有效性高達84%④。另外，美國近70%的口咽癌(oropharyngeal cancers)呈HPV陽性，而且主要是HPV-16陽性⑤，這一HPV亞型的感染預防已經包含在了最初的4價疫苗內了。隨著研究的不斷深入，宮頸癌疫苗的作用範圍將不僅僅局限於宮頸癌。
無論是肛門癌，還是口咽癌，都不是女性的專利。也許是出於這一考慮，現在宮頸癌疫苗的接種有望擴大到男性群體。另外，已有專門的研究證實，宮頸癌疫苗在兩性之間有很強的交叉防範功能。比如，在女性中接種宮頸癌疫苗，大大降低了女性感染HPV的人數，切斷了很多潛在的傳染途徑，從而大大降低了沒有接種疫苗的男性感染HPV的風險。
綜上所述，問世12年來，宮頸癌疫苗在預防HPV感染和前期宮頸癌(precancerous)發生方麵已顯示了巨大的威力。截至2014年，宮頸癌疫苗已經被推廣到全世界120多個國家，數以億計的女性受到了疫苗的保護。特別值得一提的是，在2016年，宮頸癌疫苗獲批進入周健博士的祖國；Gardasil 4和最新的Gardasil 9也分別於2017年和2018年獲得中國大陸的準入證，人們再也不用為接種疫苗而千裏迢迢遠赴香港、澳門。
亞洲HPV的感染率在8.3%左右，略低於10%的世界平均水平⑥，但考慮到亞洲龐大的人口基數，感染人數將不可估量。眾多的HPV感染人數也導致大量的宮頸癌患者。中國大陸在2005年開展了10萬女性免費宮頸疾病篩查公益活動，在細胞病理學層麵被診斷為宮頸癌陽性的比率高達158/10萬⑦。若把該比率乘上女性人口，無疑將是一個令人咋舌的數字⑦。根據中國疾病預防控製中心2005年引用的報道，宮頸癌發病率已位居中國女性癌症之首⑦。宮頸癌疫苗的引進，有望全麵改變這一讓人揪心的現狀。
疫苗引進中國曆經了十年的路程，似乎過於漫長了些，其中的曲折自然是我們外人無從了解的。但最近關於癌症免疫治療藥物Keytruda的消息令人鼓舞。該抗癌藥是FDA於2014年9月經快速審批通道(Fast Track)批準上市的⑧，在2018年7月就獲得了中國大陸的許可證，距最初FDA的批準日還不到四年的時間。從HPV疫苗的十年到Keytruda的三年多，中國引進世界先進防癌和抗癌藥的渠道正在日漸暢通，這是中國病患者的福音。
周健博士的一生是短暫的，但也是輝煌的，而他生前卻一直說自己很幸運。因為在他年輕、求知欲最旺盛的時候，能有機會到劍橋從事最前沿的科學研究，而一大批同樣有才華的年輕人卻沒有這樣的機會。由是，周健自出國以來都在盡最大的努力幫助中國的青年學子到先進國家學習，進修，看世界，以促進中國與先進國家的科研交流與合作為己任，並將之視為回報中國，回報社會的一種方式，直至去世。一個對社會作出如此巨大貢獻的人，心裏時刻想著的卻是感恩社會，回饋社會，這是何等的情懷。
“知夫莫如妻”，最懂得周健內心的自然是他的妻子孫小依女士。在周健去世後，小依與昆士蘭大學合作設立基金，資助中國的莘莘學子到昆大學習，以延續周健生前的心願，一直堅持到今天。我們為宮頸癌疫苗所發揮的巨大社會效益擊掌相慶的同時，也被周健及其家人這種崇高的情懷深深地感動。
希望本書能讓更多的人認識周健，了解他的卓越貢獻，讀懂他的精神遺產。
編者
2018年8月28日
參考文獻：
①．Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles by Zhou J, Sun XY, Stenzel DJ, Frazer IH from Virology. 1991, 185 (1):251-7.
②. Human Papillomavirus (HPV) Vaccines published by National Cancer Institute at https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/hpv-vaccine-fact-sheet
③. On the case, a Q & A with Harald zur Hausen from Nature 2012, Vol 488, S16.
④. Efficacy of a bivalent HPV 16/18 vaccine against anal HPV 16/18 infection among young women: a nested analysis within the Costa Rica Vaccine Trial by Kreimer AR, et al. from Lancet Oncol. 2011 12(9):862-70.
⑤. HPV-Associated Head and Neck Cancer by Everett E.et al. from Journal of the National Cancer Institute, 2015, Volume 107, Issue 12, 1.
⑥．HPV: the global burden by James Mitchell Crow from Nature 2012, vol 488, S2-3.
⑦. Chinese Center for Disease Control & Prevention at http://www.chinacdc.cn/n272442/n272530/n272817/n272877/10663.html
⑧. Pembrolizumab from https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab#History
這是2018年10月出版的該書第二版。
再版後記
粟明鮮 瞿 佳
世界上第一支預防腫瘤癌症的疫苗—宮頸癌疫苗於2006年正式麵世，使得人類得以首次嚐試通過疫苗消滅一種癌症。但遺憾的是，這項疫苗的主要發明者周健博士卻未能親眼目睹這項造福人類的疫苗正式在適齡女性中接種，而在疫苗正式麵世的七年前因病去世。為紀念宮頸癌疫苗發明者周健博士逝世九周年以及緬懷其在醫學研究上的巨大貢獻，十年前，在各方大力支持和協助下，我們編輯了這本紀念文集，並由人民衛生出版社出版發行。
在發明了宮頸癌疫苗並開始臨床試驗之後，身在澳洲心懷祖國的周健就強烈希望這一成果能盡快地在中國推廣和應用，使華夏大地上的女性同胞盡早地解除宮頸癌病魔的威脅。十年前在編輯本文集時，編者和作者亦同懷此心，積極促進，多方推動。在海內外相關的科研機構及學者、生產廠家及有關政府部門的不懈努力下，自2016年二價疫苗及2017年四價疫苗陸續在中國上市，到今年5月，預防病毒種類更多的九價疫苗亦獲準在中國上市，周健博士的願望得以實現。而自該疫苗發明之後，周健所開創的中國醫科院校與美國和澳大利亞在上述發明基礎上之病毒研究，也取得了長足的進步，進入了新的階段。由是，對本紀念文集予以修訂再版，總結過去，展望未來，亦已水到渠成。
事實上，在2017年四價疫苗於中國上市、九價疫苗即將進入中國之時，編者便與周健博士的遺孀孫小依醫生達成了共識，對2008年編輯出版的《英才濟蒼生》周健博士紀念文集予以修訂再版。溫州醫科大學是周健的母校，校領導對此也非常重視。當今年5月九價疫苗在中國正式上市之後，學校便決定成立由校黨委書記呂帆和校長李校堃為主任的本文集修訂版編輯委員會，著手修訂工作，並將此作為今年十月溫州醫科大學建校六十華誕慶典的一份禮物。編委會成員除了本文集的主編之外，由下列人士組成：孫小依、李軍紅、劉曉鬆、葉少芳、官仲章、繆立懿、李琦、金彥、金素凡、林歌吟、張圓、趙孔南、徐迪、蔣建薇、鮑忠義、詹挺、陳波蓓。編委會的成員分工合作，專人約稿，分頭編輯，在不到三個月的時間裏完成了此項修訂工作。如果沒有溫州醫科大學領導層的大力支持與撥款資助本文集的修訂重版及編委會成員的通力合作與傾情付出，本文集的修訂重版將難以想象。為此，這是我們首先要予以感謝的。
美國默沙東公司(Merck)是生產宮頸癌疫苗Gardasil(加衛苗)的廠家。默沙東公司(中國)在得知本文集即將修訂重版後，非常支持，宣傳部吳潔女士所屬的小組發動公司員工捐款集資，作為此次出版的部分讚助費用，以表達其對周健博士發明疫苗為人類健康做出之巨大貢獻的敬意。為此，謹借此機會對該公司員工給本文集的支持表達衷心的謝忱。
最後，我們還要感謝美國羅斯福大學胚胎學與遺傳學中心(Birth Defects Center at University of Louisville)副教授丁放博士(Jixiang Ding PhD)，他不厭其煩地收集整理資料並精心構思撰寫文章花費了巨大勞動並功成不居！。
2018年8月28日