本城看官近老年和已到老年者居多，大家對醫藥和健康問題非常關心。一個新的藥物或新的療法，或是有害的化合物或藥物的副作用，都能牽動大家的心。我隨便舉個最近的例子 —
川普政府最近宣布，懷孕期間使用泰諾（Tylenol），可能會增加新生兒患自閉症（autism）的風險。這是不是真的呢？不是沒有可能性。雖然很多學者認為自閉症跟遺傳有關，但不能排除後天（包括胚胎期）接觸了某些物質，導致與行為有關的表現型產生變化。
這種說法來自於小肯尼迪領導的衛生部，他很關心自閉症發生率在最近幾十年的迅速上升。他過去多年裏將其歸咎於疫苗的使用，但懷疑成分多，並無確切證據。現在泰諾成了第二個懷疑對象。但進一步調查發現，他們使用的文獻是有偏頗的，比如沒有設對照組。有對照組的文獻，顯示兩者隻有極弱的相關或零相關。
特別重要的一點是，相關關係不意味著因果關係。我舉個例子：多年數據顯示，某州夏天冰淇淋的銷量與山火的發生次數有很強的正相關。難道是冰淇淋導致了山火？當然不是的，這裏有一個中間變量 — 氣溫。看官多是PhD，我不用多解釋了。同理，孕婦吃泰諾幹什麽？一定是因為健康原因，比如感冒發燒、炎症、各種因素導致的疼痛等。因此，即使發現了服用泰諾與自閉症之間有相關，很可能不是因果關係（就好比冰淇淋並不導致山火）。事情要搞清楚，必須經過嚴格控製的實驗，光算相關係數是不夠的。
這是一個科學問題，不是靠白宮來宣布的。老川來個新聞發布會，告訴孕婦服用泰諾 "is no good" ，隻有迫不得已、“only in cases of extreme fever”才可以考慮，這不是科學態度。“extreme fever”本身，對孕婦和胎兒就很有害。川總統應該明白，諾貝爾醫學獎並不比諾貝爾和平獎好拿。另外，他正在施壓藥廠降低藥價，對他的努力我很讚賞。但即使把一個15刀的藥降為1刀，降價幅度也不是像他說的那樣 1500%，而是93%。
好，現在介紹一下新藥研發的過程。為簡單起見，這裏隻談分子量小於1000的小分子藥物的研發。近年來興起的大分子藥（biologics，比如單克隆抗體、蛋白質或多肽製劑等）的研發程序與之稍有不同，這裏先不談。
藥物研發是一個耗時長、風險大、成本高的過程。目前美國FDA每年平均批準約50個新藥（包括大分子藥），歐洲加日本約70個。R&D投入約 2000億美元。中國近年來投資增加明顯，近幾年平均每年批準的“新藥”是世界上最多的。但其中有不少是劑型改良藥、仿製藥和中藥，這些嚴格說來不算新藥。
新藥研發大致分為以下幾個大的階段 —
** 標靶確認（約1~2年）**
本階段又稱早期篩選。現代藥物研發是一個純科學過程，其起點是研究者發現了與疾病有關的“標靶”（target），比如發現神經元上某種受體失活跟某種精神疾病有關。一旦這一發現被認為有藥物研發價值，公司的化學家就合成成千上萬種結構類似的化合物，並進行測試，看看其中有沒有能夠對疾病的標靶產生影響，進而影響疾病的進程。早期的“快速篩選法”在生化實驗室中進行。經過這一過程，大量的化合物中有可能有一少部分“擊中”（hit）疾病標靶，即它們可能具有影響疾病過程的活性。
** 臨床前實驗階段（幾年時間）**
對於擊中疾病標靶的少量化合物，製藥公司的科學家便進一步設計實驗去測試其用於疾病治療的可能性。這類實驗統稱為“臨床前實驗”（即人體實驗之前的實驗），比如毒理學實驗測試化合物對細胞和實驗動物有沒有毒性；藥理學實驗研究不同劑量對機體的影響，以及藥物在動物身體各器官的分部、血中濃度隨時間的變化等等。到了臨床前實驗的後期，經常要用到動物模型，這些模型是模擬人類的情況。比如要測試某種藥物是否可以有效治療芬太尼成癮，那麽就先設計一係列臨床前實驗，讓動物首先對芬太尼產生成癮性，然後研究化合物對動物的各種藥物依賴行為有什麽影響。
** 臨床實驗階段（幾年時間）**
臨床前實驗完成後，最有希望的極少量化合物進入非常昂貴的人體實驗階段。藥物人體實驗分三個主要階段，第一階段是使用正常的被試者，通常50-100人，目的是測試化合物對人體的安全性；第二階段通常目的是初步了解化合物對有關疾病的效果；第三階段，本階段是在第二階段顯示出療效，而且無嚴重副作用時才進行（如果副作用不能接受，或治療效果不佳，那麽前麵十幾年的研究就打水漂了。）如果是治療型藥物，一般包括數千名被試者，在多個醫院和臨床中心進行。第三階段的目的在於，在大量病人群體中深入考察化合物（這時還不能稱其為“藥”）的有效性和安全性。
在藥物研發中，實驗設計非常重要。在人體臨床實驗階段，最重要的實驗要求是所謂“雙盲”。簡單的解釋是，將被測試化合物和外觀與其一樣的“假藥”用A，B編號，隻有藥廠知道A和B分別對應於哪一組病人。而負責測試的醫生和作為被試者的病人都不知道，這樣就徹底杜絕了實驗中的人為因素，比如心理暗示作用的影響。我認為，經不起或未進行雙盲實驗的治療手段（比如保健品、祖傳秘方、“死馬當活馬醫”的非正規療法等），可以嚐試和使用，但不可深信不疑。
** 新藥申請和批準（約1-2年）**
臨床實驗的結果是由製藥公司的統計學家進行分析。如果公司決策者對結果感到滿意，他們就會向政府主管部門（美國是FDA）申請藥物批準上市。FDA會對此成立專家組，對整個研發過程的數據進行嚴格審核，確保批準上市的藥物安全有效。NDA（New Drug Applications）所提供的數據量非常大。據說在電子化之前，一個新藥的實驗數據和文件能裝滿一輛小卡車。
** 新藥的知識產權保護 **
新藥研發周期長、成本高、風險大，卻吸引著大量投資，全球上萬家大小生物製藥公司百折不撓、前赴後繼，其原因並不是藥廠具有救死扶傷的高貴品質，而是一個blockbuster可以給研發者帶來遠遠超過投入的高利潤。要做到這一點，新藥的知識產權保護至關重要。
小分子藥專利有效期20年，很多人誤以為，這意味著新藥上市後要獨霸專利權20年。這是一個很大的誤解。請看官注意上麵圖中的紫色箭頭，在藥物研發的很早期，藥廠就不得不對整個化學係列申請專利（否則後麵可能都白幹，若被別人先申請了）。這個申請的專利叫“化合物專利”（Composition of Matter Patent），跟FDA沒關係，是向 USPTO（美國專利商標局） 申報，進而獲得專利保護權。20年的專利保護，是從這時候開始的。後麵還有那麽多年的研發呢。所以，大多數新藥，當它們被批準上市時，專利期隻剩下4-7年了。
一旦藥物過了專利期，全世界都可以仿製，藥價斷崖式下降，原廠藥就掙不到多少錢了。因此藥廠均將新藥的價格定得很高，讓社會和公眾不滿。而事實是，掙大錢的blockbuster畢竟是極少數，而約75%的新藥在它們的專利到期前，是賺不回研發成本的。
總體而言，由藥廠自己定價的專利藥的價格偏高，就算有保險，有時保險公司也不願承擔或隻承擔一部分，病人負擔沉重。然而，是不是政府硬性要求降價就是解決問題的好辦法呢？政府這樣做，公眾一時當然是高興的。但是，這有可能影響整個生物製藥行業藥物研發的生態，導致研發動機的下降。要知道，新藥研發是醫藥業進步和創新的跟本標誌。研發力度一旦下降，影響將長期而深遠，反過來又會影響未來人類救死扶傷、戰勝疾病的能力。這是一個複雜、難解的問題，我這裏先打住。
