疫苗反應男女有別

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從教授所涉及的科學領域的廣度和深度來看,聖路易斯華盛頓大學的免疫學應該和哈佛與耶魯列在美國的前三甲。華大全校性的免疫學講座最近請來霍普金斯的副教授Sabra Klein(克萊恩),報告相當精彩。現就她的演講題目做點說明,具體句子可見我文後的照片。因為找不到對應準確的漢字,大家隻好將就讀英文了,不懂可查字典。演講教授認為Sex為生物學概念,通過性器官和染色體決定;Gender則是社會學概念,存在心理或社會層次的自我選擇與認同。我們需要適應自由左傾的美國大學環境,做科學也涉及到政治正確,不然工作都可能不保。

雖然克萊恩對現象背後的機理深究不夠,但是她是位頗具天賦的演講人,十分會說,長得漂亮的程度也堪比好萊塢影星。我將她的照片放科學群後也博得好評,我便說與我們家的Teddy相似,長得好看就占不少優勢。

以往的研究表明女性遠較男性具有更強的疫苗抗體反應,女性對乙肝、流感、皰疹、狂犬病和天花疫苗的免疫反應都比男性好。從克萊恩總結的資料看,女性在孩童和成人階段,對各種疫苗的免疫應答能力都遠超男性,沒有可比性。

克萊恩在此基礎上,進一步深入研究了可能的機理。他們使用流感病毒的滅活疫苗免疫實驗老鼠,發現雌鼠能產生更多抗體和誘導更強的淋巴細胞反應,雌鼠產生高質量抗體亞型(IgG2c) 的能力是雄鼠的幾倍。疫苗在雌鼠體內誘導的強免疫反應具有保護性效應,因為接受疫苗的雌鼠在重新受到病毒攻擊時,體內病毒的數量遠低於同樣接受過疫苗的雄鼠。涉及到生物機理,克萊恩研究組意外將X染色體的免疫識別分子TLR7與抗體反應聯係起來,女性擁有二條而男性隻有一條X染色體。他們發現疫苗能夠誘導雌鼠的B細胞表達更高的TLR7, 而這個變化直接與B細胞產生更多的抗體相關,他們試圖以此解釋為什麽女性能產生更有效的抗體。

女性看病次數遠比男人多,又有這麽強的免疫保護力,你說她們能不長壽嗎?但是女性絕經期後雌激素迅速下降,男性則在70多歲還有不少雄激素,克萊恩迅速說笑話稱男人75歲還有drive(驅動力), 引來轟堂大笑。她還觀察到聖路易斯華大男聽眾的胡子比紐黑文耶魯的少,這個評價讓台下的男學生和教授難堪, 當然是幽默。

言歸正傳,觀察65歲以上的老年女性,發現她們對疫苗的抗體應答能力顯著降低,這個降低與雌激素的降低相關,老年男性產生的抗體也降低但是沒有女性那麽明顯。雌激素能夠增加女性對疫苗的反應,這個結論在人和老鼠都得到了證實。

如果將雌老鼠產生激素的性腺器官切除,那麽它們產生高質量抗體的量與雄鼠變得沒有區別,如果給切除了性腺器官的雌性老鼠補充雌激素,那麽它們隨即會恢複產生更強的抗體,這是雌激素有利疫苗抗體產生的強有力生物學證據。他們的研究發現雄激素對抗體的影響正好與雌激素的效應相反,性器官切除後補雄激素反而能抑製疫苗的抗體反應。感興趣的讀者可細讀克萊恩研究組的這兩篇論文:Fink AL et al: PNAS, 2018; Potluri T et al: Vaccines, 2019。

報告結束的提問階段,我問她補體在她實驗體係的可能作用,因為我們知道老鼠的補體活性也有性別不同,補體活化後可以作為自然佐劑降低B細胞閾值以增強抗體產生。她隻說這是值得探討的領域,我沒有補充雄性鼠擁有更強的補體活性,所以在一定程度上不需要產生那麽多的抗體。

還有一個我沒有問的問題是,女性患自身免疫性疾病的比例比男性高很多,特別是係統紅斑狼瘡,或許產生的那麽多抗體在做壞事。

我將克萊恩的報告帖校友群後,引來大家的興趣,我試圖回答,回答不了的,便與阿肯森討論。因為克萊恩來自Johns Hopkins, 我說點對大學申請有用的額外話題:霍普金斯的招生官公開表示,你若把Johns寫成John,將他們的校名寫錯,他們會對你很惱火的,雖然現在很少有父母為自己的兒子取名為Johns。

同濟在美行醫校友的問題:

“這個問題很有趣。我在臨床上發現很多女性病人年輕時盡管ANA positive, but asymptomatic。但是絕經後,各種症狀表現出來。我在想一定是激素與免疫有關。你有什麽文章給我介紹過來,我正想看看”

我的回答:

今天早晨與阿肯森約談,主要是針對你的問題,還有大家的其他問題,談了近一個小時。他一輩子做風濕科, 幾十年擔任華大的風濕科主任和內科主任,下周會在亞特蘭大舉行的ACR (American College of Rheumatology) 年會上接受Presidential Gold Medal。別把你嚇著,說這些是想襯托他意見的份量, 他是既在基礎硬科學做出巨大貢獻,又是年年列美國Best Physicians的人物。

這是我們討論的結果,也請看我們談話的草稿記錄:

1。從哲學上解釋,阿肯森認為女性擁有更多的抗體是為了從胎盤穿過去保守胎兒,讓基因傳下去是進化選擇壓力造成的。我認為高抗體或容易產生免疫反應使女性付出代價易患自身免疫性疾病,這點阿肯森也認同。無獨有偶,我回過去讀克萊恩在PNAS的文章,他們也在最後一段談及母親通過胎盤轉移免疫球蛋白給胎兒的問題。當然免疫學還有一個根本性問題沒有解決,諾貝爾獎都授予過,但是仍然沒有答案:那就是母親對與自己一半的遺傳基因不同的胚胎沒有免疫排斥反應的原因。她們的血液都是相通的,但是相安無事10個月的時間,為什麽?

2。係統性紅斑狼瘡在男女性別的差別是10%對90%,非常明顯。類風濕關節炎(RA) 或Grave疾病等幾乎所有自身風濕性免疫係統疾病,都是女性要高,並且高很多,具體數據可以查到,至於機理仍然幾乎完全不清楚。

3。這裏插點背景知識,補體缺陷容易造成病原微生物的感染,但是自身免疫性疾病狼瘡則多發生在擁有補體經典途經成份C4或C2遺傳缺陷的人身上,相關性可以高達70-80%。這是一個在補體領域著名的矛盾體,缺陷後同時易感病菌(低免疫)和自身免疫病(高免疫)。這也是阿肯森經常說的,誰能解釋這個問題誰on their ways to Stockholm,去斯特哥爾摩接受諾貝爾獎。

4。確實存在有些風濕免疫病男性居多,像Ankylosing Spondylitis,但是阿肯森認為是B27的HLA基因型90%的原因。大家可看他手寫的Ankylosing Spondylitis, 我說得出,隨手拚不對,不是風濕病學家的原因;但是昨天克萊恩指出TLR7位於X染色體,可能與女性抗體反應性高有關係。

5。關於ANA(抗核抗體)陰性的極少數人也可診斷為狼瘡。他做過很多報告,在報告中他總是說因為ANA陰性也被診斷為狼瘡的人太少,所以誰發現了,經過大多數風濕病學家投票確診為狼瘡,他會將那位ANA陰性病人請去吃飯。幾十年行醫下來,他隻破費請過四人吃飯。

6。最後關於校友的問題,阿肯森的臨床經曆正好相反,他說很多人在年輕時犯病,經過治療,隨年齡增長,疾病會緩解,特別是到了絕經期,自身免疫疾病會明顯緩解或消失。那我問阿肯森是否有人嚐試過用封閉或抑製年輕女性的性激素的方法以治療自身免疫性疾病,他說有人試過,但是沒有肯定的結果。

我與校友進一步談點機理方麵的問題。麵對疫苗的抗體反應和免疫係統攻擊自身組織的抗體產生的機理應該是相似的,隻是抗原不同。自身性免疫疾病的抗原是來自身體內變異的抗原,而疫苗則是對病原物的外在抗原的。為什麽會產生免疫係統攻擊自身的組織?主要是免疫耐受受損了,成體動物出生後,就不應該再出現免疫係統視自身組織為外源物的情況,因為通過胚胎選擇的免疫耐受機製與自身組織成分有反應性的淋巴細胞被全部清除了。但是一旦自身組織變異了,免疫係統不認識這些變了的組織,就會再起攻擊,產生抗體,反應性淋巴細胞或細胞因子。人體失去免疫耐受的機理基本不明,抑製性淋巴細胞(Treg) 是原因之一。

女性肩負傳遞我們遺傳基因的使命,進化選擇的結果使她們更能有效地產生抗體等免疫反應,以保護胎兒抵抗外源病菌的攻擊。女性天生能產生更多的抗體,她們卻以易患自身免疫疾病而付出代價。在人生的長跑中,女性相對於男性是更能戰勝機體的生理與心理失衡的性別,她們遠沒有男性那麽多更容易短壽的習性,使她們往往成為家族最後的守護人。

xyz100 發表評論於
Sabra Klein是我們學校的。我曾跟她一起發表過論文。。。情商很高!!
Rosaline 發表評論於
謝謝雅美先生的回複。也剛看到曹雪濤教授對Dr.Bik 的回複,十分有趣。靜待下文!:)
雅美之途 發表評論於
回複 'Rosaline' 的評論 : 我從來不讀他的文章,不在一個領域,他們可以跟風做很貴的研究,我朋友圈:“中國當紅免疫學家。我在日本聽他報告,感謝圖片後麵是一個連的實驗室,把我嚇暈過去了。科學最原始的東西都不是這樣做出來的,幾乎都是很少幾人完成的。”。我免疫學家朋友這樣說:”????[疑問]但願有跟進。這種級別的都造假,還怎麽argue這隻是個別現象。華人學者眼下的困境怪不得別人。根本不是歧視,或羨慕嫉妒恨這麽簡單”

斯坦福老爸:為什麽是生物,醫學科的可以大量湧現造假人才,而我們的EE/CS這類人卻不多?就是S的大醜聞,也是醫學的?

雅美之途回答:因為生物醫學還不是定量的科學,並且什麽東西都可以存在正或負,陽或陰,所以容易造假,擁有數理推導的東西很難做假。
路邊的蒲公英 發表評論於
[[她們遠沒有男性那麽多更容易短壽的習性]]

---- 女人是田,男人似牛,吃的是草,擠的是精。隻有累死的牛,沒有耕壞的田。
Rosaline 發表評論於
雅美先生,請問看過曹雪濤教授實驗室的那些被質疑的圖片嗎?期待您評一下,引起大家的關注:)
Rosaline 發表評論於
雅美先生,請問看過曹雪濤教授實驗室的那些被質疑的圖片嗎?期待您評一下,引起大家的關注:)
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