法國投降後，希特勒稱霸西歐大陸，威逼不列顛群島，不可一世。他認為實現他蓄謀已久的計劃、即建立法西斯德國在歐洲和全世界霸權的時候已經來到，而蘇聯則成了他稱霸歐洲和世界的主要障礙。因此，希特勒決定把其戰略重心由西方轉向東方，把侵略矛頭指向蘇聯。1940年12月18日，希特勒發布第21號指令，正式下達了代號為"巴巴羅薩"的侵蘇計劃。
蘇聯麵對德國日益明顯的敵意，派遣外長莫洛托夫前往柏林，尋求和解。蘇德雙方表麵十分友好，但彼此互不信任，結果談判毫無成果。麵對德寇咄咄逼人的氣勢，蘇聯並非毫無警覺。但是，考慮到自身應變措施還不夠充分，蘇聯希望盡可能避免或延緩蘇德關係的破裂，以便爭取更多的時間進行戰爭準備。為此目的，蘇聯極力表白自己的和平誠意，繼續遵照兩國貿易協定交貨，在報刊廣播上駁斥那些預告蘇德之間即將開戰的預言。
希特勒見此情景，大為高興，急忙祭出他的看家法寶----閃電戰。1941年6月22日拂曉，法西斯德國背信棄義，動用190個師、3500輛坦克、5000多架飛機，在從波羅地海到黑海的1800公裏長的戰線上，向蘇聯大舉進攻。到日落時分，德軍坦克已進入蘇聯境內50英裏。按照希特勒的部署，德軍分三路進攻。北路直指十月革命的發祥地---列寧格勒；中路的目標是蘇聯首都莫斯科；南路則撲向盛產糧食、煤炭和石油的基輔、哈爾科夫和頓巴斯。 戰爭初期，蘇聯嚴重失利。入侵後一個月，德軍占領的蘇聯領土相當於法國領土的兩倍。在經曆了短暫的心理震蕩之後，蘇聯迅速采取了一係列有力的措施。6月30日成立了以斯大林為首的國防委員會，掌握全國政治、經濟和軍事指揮權；8月8日成立了以斯大林為最高統帥的武裝部隊最高統帥部。在蘇聯共產黨和政府的領導下，蘇聯軍民奮起抵抗法西斯的侵略，逐步擺脫了戰爭初期的被動局麵。
麵對德國的突然進攻，斯大林極為震驚，他曾判斷戰爭不會這麽早發生。在北方，德軍依仗優勢兵力，於8月開始對列寧格勒展開猛烈的圍攻。但是，無論是封鎖、饑餓、炮擊還是轟炸，都無法使列寧格勒人屈服。列寧格勒保衛戰堅持了900天，以德軍損失30萬兵力、狼狽逃竄而宣告結束。 在中路，蘇軍在通往莫斯科的要衝斯摩梭斯克了會戰。雖然斯摩梭斯克於一個多月後失陷，但德軍卻喪失了25萬人，從而為蘇軍在莫斯科方麵組織防禦和準備戰略預備隊贏得了時間。 在南方，7-9月的基輔保衛戰和8-10月的敖得薩保衛戰，消耗了德軍大量的有生力量。 希特勒在蘇軍的沉重打擊下隻得把全麵進攻改為重點進攻。他認為，攻占莫斯科就能瓦解蘇聯軍民的鬥誌，取得對蘇戰爭的完全勝利。 10月2日，德軍出動35個師的兵力，對莫斯科開始了第一次大規模的進攻。蘇軍在斯大林的指揮下采取積極防禦的方針，不斷進行猛烈的反擊，消耗敵人有生力量。到10月底，德軍已疲憊不堪。 11月中旬，德軍又以51個師的兵力，向莫斯科大舉進攻。12月初，莫斯科地區已是寒冬，氣溫下降到攝氏零下20──30度。希特勒對冬季作戰毫無準備，德軍無棉衣，無保暖設備，飛機和坦克的馬達無法發動，槍栓拉不開，武器失靈。而蘇軍已穿戴上保暖棉衣、皮靴和護耳冬帽，槍炮套上了保暖套，塗上了防凍潤滑油。12月1日，德軍發動總攻，遭到了蘇軍的頑強抵抗，損失慘重。12月6日，紅軍開始反攻，不斷突破德軍防線。盡管德軍偵察營已能望見克裏姆林宮的尖頂，但德軍的全線攻勢還是被迫停頓。 就在希特勒進退兩難、一籌莫展之際，蘇軍以100個師的強大兵力發起反攻擊。經過40天激烈的戰鬥，德軍向西潰退了150-300公裏，損失了50多萬人。莫斯科保衛戰大獲全勝，希特勒的對蘇閃電戰被徹底粉碎。
