應昨天談論心髒病的景, 介紹自然雜誌八月份的一篇論文（文獻1）, 該論文闡述了一個重要的心肌細胞膜蛋白的結構功能, 為進一步醫學應用打下基礎. 本文介紹該論文的成果，並涉及我們熟悉的兩個人物和兩個諾貝爾獎. 看有沒有讀者能猜對。
一, 心肌細胞的鈣離子自嗨
心髒有20億個心肌細胞, 這些細胞協調作戰, 保證正常心跳, 為人體提供血液, 氧氣與養料. 心肌的協調作戰很複雜. Khan Adademy的這個視頻介紹了心肌的運作機理. 這裏隻簡短介紹與論文最有關的知識.
心肌細胞工作需要鈣離子在瞬間增加千倍, 這不是能簡單地從細胞外獲取的. 於是自然界就發明了自嗨的這個機製, 學名是 : Calcium Induced Calcium Release. 大致過程是: 少量鈣離子因受刺激進入細胞, 引發細胞內的肌質體（Sarcoplamic Reticulum) 從細胞內大量釋放鈣離子。 這是鈣離子自導自演的釋放，所以叫自嗨。 自嗨是通過受到外來鈣離子的Ryanodine receptor這個離子通道完成（同學們，是否似曾相識呢？）。 Ryanodine receptor大開閘門， 大量釋鈣，使心肌細胞內的鈣濃度瞬間增加千倍以上。
然而鈣離子不能總是自嗨，否則心肌就會永遠處於收縮緊張的狀態。為了有張有弛， 肌質體必須回收並防止鈣離子的繼續流失。 一種叫鈣調蛋白 （Calmodulin)在這個過程中，起到了重要作用。
二 論文成果。
該論文用冷凍電鏡(Cryo-EM) 展示了鈣調蛋白(CaM)與Ryanodine receptor(RyR2)在八個條件下的結構， 並闡述了鈣調蛋白(CaM)對Ryanodine receptor(RyR2)的調節作用。 這兩個蛋白的相互作用的失常，會導致心力衰竭（Heart Failure).
如下圖所示：當鈣離子外來戶來到細胞內刺激了RyR2的打開通道， 肌質體內鈣大量離子流入細胞漿內。這時鈣調蛋白不起作用（注：這與骨骼肌細胞不同）。 當細胞漿內鈣離子濃度達到一定高度時， 鈣調蛋白變形，並改變了與鈣離子通道結合的位置，促使鈣離子通道變形，關閉了通道。 論文在分子水平上，詳細地描述了蛋白的結構變化，非常有趣，我在此不再詳述。 有興趣的讀者請讀論文，會給你的感恩節帶來一種不同的快樂。
三 不要搞混了老花鏡。
不知讀者是否猜到，該論文是小顏同學團隊做出的成果。 實際上小顏同學普林斯頓網站上描述的研究方向正是用冷凍電鏡。也就是說小顏同學在x射線晶體衍射成功之後，早已步入了新領域。 從網上搜來的尚未發表的論文稿件看，小顏不僅掌握了冷凍電鏡技術，並提出了改進方案。
請注意不要把冷凍電鏡與莊小威同學的熒光顯微鏡搞混。 冷凍電鏡是研究分子結構的工具， 該技術與2017年獲得諾貝爾化學獎。熒光顯微鏡是用來直接觀測分子在細胞內的位置與運動。 該技術於2014年獲得諾貝爾化學獎。 兩項技術的目的與手段是不同的。
四， 文獻。
１。Deshun Gong, …, Nieng Yan Nature 2019 Vol 572, pp347. Modulation of cardiac ryanodine receptor 2 by calmodulin
２。Yimo Han, Xiao Fan, Haozhe Wang, Fang Zhao, Christopher G. Tully, Jing Kong, Nan Yao, Nieng Yan。 High Yield Monolayer Graphene Grids for Near-Atomic Resolution Cryo-Electron Microscopy
