（寫科普太花時間。而人的大腦有限，所以，許多領域其實是隻能知道一個皮毛。同樣是腫瘤研究，在不同的腫瘤領域裏的人往往很難交流，就因為具體的分子機製不一樣。所以，我這片科普也隻能泛泛而談。）
蛋白質的結構與功能的關係
要回答這個問題，先的從基本的蛋白質結構講起。生物的進化，選擇了DNA分子作為遺傳的載體，細胞裏的真正運轉的機器是蛋白質（近年的研究表明小分子的RNA也有這種功能，不在這裏討論）。所以，了解蛋白質的結構是生物研究的重要一環。
蛋白質是20中氨基酸的聚合物。這20中氨基酸的共同點點是大家都有一個胺基，一個羧基。一個氨基酸的胺基和另一個氨基酸的羧基連在一起，就象下孩子拿一個繩子把20種不同顏色的珠子串一起一樣。這串珠子可小可大。小的叫多肽，大的叫蛋白質。兩者之間沒有一個一個嚴格的數量標準。如果以一個500個氨基酸的蛋白質來計算胺基酸可能的排列組合，你知道那有20的500次方的可能性。這也是決定不同氨基酸排列組合而形成的蛋白質可以有不同的功能的基礎。一個特定蛋白質的氨基酸順序在生化上稱為蛋白質的一級結構。
20種氨基酸的不同在於它們的支鏈。支鏈有大小的不同，有極性的不同。這種不同就導致了在不同的蛋白質分子裏可以形成不同的“結構小區”，生化上叫二級結構。二級結構的形成主要是靠氨基酸的這些物理化學性質（粗分）：1。隻有碳氫的支鏈往往是非極性的，也就是和水不相溶。在水中，它們傾向在蛋白質分子內部抱團；但在細胞膜一類的脂肪裏，它們就反過來，外露和脂肪接觸。2。極性的支鏈往往是和水親合，在水中，會分布在蛋白質分子表麵。極性非極性是一個相對的概念，介於中間的不少。一般來講，極性的正負離子之間的吸引力最大，但不多；氫鍵的作用是最普遍的。二級結構可以千變萬化，但一級結果往往決定了分子的二級結構。
蛋白質的三級結果就是這些“結構小區”的空間位置。它也是上麵的這些極性非極性的作用力及分子周圍的環境決定的。周圍的環境除了是水和細胞膜的脂肪，還有可能是別的蛋白質，或DNA/RNA。有些蛋白質還需要別的金屬離子來維持這種結果，常見的有鋅，鐵。這就是為什麽人需要微量元素的原因。而所謂的四極結構就是指幾個不同的蛋白質分子結合在一起，形成一個功能集團時的相對空間結構。
蛋白質的空間結構的形成也往往需要別的蛋白質的幫助。蛋白質合成的過程是氨基酸一個一個加上去的，在這個合成過程裏，蛋白質這串珠子就開始折疊，形成特有的二級結構。蛋白質合成完成後，折疊出現意外的分子會別降解。而合乎標準的蛋白質分子還會被修飾，加上不同的化學基團。常見的有磷酸基修飾，酰基（acetylation)修飾和甲基修飾。而需要降解的蛋白質也會被修飾標記後，進入降解機器處理。這些修飾都是通過改變蛋白質的三級四級結構而影響它的功能。
小分子調節蛋白質的功能
既然蛋白質的結構決定了它的功能，那是不是可以通過在這些“功能小區”之間的縫隙裏插入小分子而改變它的結構，進而影響它的功能呢？自然界本身就給出了答岸：YES。
先看看自然界的傑作吧：雄性和雌性激素就是分子量才幾百（單位是道爾頓）的小分子。它們如何影響性別的發育呢？在人體特定的組織裏，細胞有對應的蛋白質，分別叫雄激素受體/雌激素受體。這些激素受體在沒有和激素結合的時候，它們是別的蛋白質結合在一起，形成一種沒有功能的結構狀態。一但和激素結合，這些受體的結構就發生變化，擺脫原來的結合蛋白，行使它們的職責。這些激素受體裏，在形成三級結構的時候，就預留了相應激素結合的空間。你可以想象的是這個激素受體就是一幢大房子，在門上有一個鑰匙孔。隻有對應的鑰匙插進去，這個房子才能讓人進去，起到它作為居所的功能。雄性和雌性激素分子結構雖然很相似，也能交換去與對方的受體結合，但這把鑰匙上的一個微小差別，就倒置了受體結構的差別，所以，雄激素和雌性激素受體結合的產物在功能上遠遠不如雌激素和雌性激素受體結合的產物。
象這樣的小分子激素調節大分子受體的功能的情形在生物體內比比皆是。神經信號的傳遞就要用到這個方式，維生素D，可地鬆，鈣離子等等。激素也可是是大一些的分子，象多肽或其他蛋白質：生長激素和胰島素就是比較典型的例子。
小分子作藥物的設想和現實
從上麵的雄/雌激素的作用原理馬上就能想到是不是可以用一個小分子把那個激素受體上的“鑰匙孔”堵住，這樣激素受體就不能正常起作用？沒錯！目前在乳腺癌治療上使用的tamoxifen就是這樣的工作原理。它站住那個位置，讓雌激素結合不進去。乳腺癌病人裏，約三分之二的病人的癌細胞的生長要靠雌激素受體的功能，這些病人的絕大多數在手術切除後，再通過這種藥物治療的五年生存率很高，20年的也不少。這是小分子藥物的經典。
上麵提到了人體裏麵的蛋白質成千上萬，而每個分子裏的“功能小區”之間的縫隙是不是有相似性？是。這就是副作用的來源和機理之一。一個藥物的篩選，你要先找到一個篩選的係統。象上麵這個雄/雌激素的篩選係統就是通過它們的功能來檢測的。功能可以用癌細胞生長，也可以用它們控製的基因，還可以是細胞外的化學物理反應。所以，理論的生物研究就是要搞清雄/雌激素的作用原理，然後找出阻斷它們的動能的位置，再設計篩選係統。你看一下雌激素的研究進展：激素本身別分離出來是幾十年前的事。但分子生物學的研究是在80年代（不一定準確）末把它的基因克隆出來。它的主要功能的流水線是這樣的：激素和受體結合，這個激素受體複合物從細胞質進入細胞核；在細胞核裏和它調控的基因大DNA結合；吸引基因表達的其他蛋白質；啟動基因的表達。這條流水線裏，你能看到哪些可能的阻斷點來修建一條大壩？前麵幾十年的研究都在堵那個激素結合的鑰匙空或者阻止身體裏雌激素的生成。近年來，把激素受體這個複合物和DNA結合的這個部位作為藥物阻斷點的思維開始出現，而相應的篩選係統也隨著科技的發展而成為現實。第一代化合物已經篩選出來。但要到藥物還有很遠的路，但理論研究帶來的希望是明確的。
對付副作用的第一個機理的思維就是篩選/設計出更加特異的小分子。這些“功能小區”之間的縫隙的微小差異要能搞清楚，布什沒有可能。但這個任務的艱難性可想而知。這是大分子結構的研究是生物領域的一個熱門的原因之一。現在還隻能在試的階段，通過篩選體統找出許多小分子，然後一個一個試，看那個副作用小，權衡利弊在決定是不是可以作為藥物。美國的FDA對藥物有嚴格的規定，但在對致命的疾病上（向對付擴散的腫瘤）的藥物的要求就鬆一些。這也是利弊的權衡。
要提到的是這些篩選係統的藥物往往是能阻止癌細胞的生長，同時也阻止了在正常細胞裏這些蛋白質的正常功能（或反過來的情形），這是副作用的第二個來源和原因。有名的例子是曾經廣泛使用的Hormone replacement therapy。許多中老年婦女在絕經後因體內雌激素合成能力的下降而出現不適和骨質疏鬆，而通過直接補給雌激素的方法能有效的解除病症。但多年後隨著對乳腺癌研究的深入，發現這中治療能促進乳腺癌的發病率。（這和下麵討論的腫瘤生成的假說有關：人體裏每天都有正常細胞因基因突變變成癌細胞。但它能不能形成腫瘤，處決於許多因子，包括新血管生成來提供營養，逃避免疫係統的檢測等等。雌激素能促進一個亞型的乳腺癌細胞的生長，所以，使用雌激素提高了乳腺癌的發病率就不奇怪了）。這個說法在後來因停止使用Hormone replacement therapy而導致乳腺癌的發病率下降的現實是吻合的。研製的新一點替代藥物已經開始使用，Raloxifene 就能對防止骨質疏鬆起到很好的作用，同時沒有直接使用雌激素的副作用。
展望未來--藥物設計
既然蛋白質的一級結構在很大程度上決定了它的二級三級甚至四級結構，那能不能通過一級結構直接預測呢？這目前是大難題。但數據的累積是打基礎的。所以，蛋白質結構的立體結構的分析和一級結構的關係是研究的熱門之一。生物進化導致的生物多樣行為這個提供了不少便利--許多在不同生物體內其相似作用的蛋白質會有一些一級結構的不同（氨基酸的變化）。比較這些結構的變化就能提供有用的信息。隨著計算機的普遍使用，這些人腦不能處理的信息讓計算機來處理會大有前頭。象雌激素受體的激素結合區間（就是上麵提到的那個鑰匙空周圍）的立體結構的空間模型已經在微米級別建立起來，不少實驗室就通過計算機模擬來設計可以堵住這個鑰匙孔的藥物，而不必盲目的從幾十萬compound library裏篩選。毫無疑問，要到真正應用還有長遠的路走，但已經開始起步。
化學合成的進步使人類能合成結構複雜的分子，而不必完全依賴自然界的天然產物了。但誰也不會漫無目標的合成一個複雜的化合物。所以，篩選係統的建立是關鍵。篩選出有用的化合物，再在它的結構基礎上改造，找到更好的化合物的可能性就提高了。但這其實也是試，和上麵的“設計”還差一大步。也是數據積累階段。
篩選係統的建立有賴於對生物細胞體內分子機製的理解。這是理論研究的價值所在。前幾十年的理論研究為後麵的藥物篩選打下了基礎。過去幾年。美國政府支持的藥物篩選中心就建起了好幾家，而以大學/研究所自己資助的這種小型篩選試驗室就更多了。理論研究打下的基礎不僅僅是為小分子篩選，在診斷上，在其他形式的藥物設計上都起了巨大的促進作用。
人類的進步是一步一步來的。我們正處在這個飛躍時代，所以，求全責備的心情可以理解。我是樂觀主義者，總是向前看的。很可能我們這一代，甚至下麵幾代人也不可能解決腫瘤問題，但希望是存在的。人類的進步曆史其實就是一部奮鬥的曆史。
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