你的茅坑就是我說的鑰匙孔。早期的思維是堵住它，讓蛋白質失去功能。十年前提出的Selective Estrogen Receptor Modulators概念，就是希望這樣的堵不是簡單地不讓雌激素起作用，而是希望保留一些有用的功能。tamoxifen和raloxifene的差別說明了這個可能性，raloxifene之所以能防止骨質疏鬆就是雌激素在骨細胞裏的功能還能保留。這種保留在分子水平上的解釋有，但要設計下一個類似的化合物還沒有可能。現在還在“碰運氣”的階段。要說的是這個“占住茅坑”的理念和實踐所積累的數據在推動分子結構的研究，計算機模擬和藥物設計的研究上功不可沒。這個理念還會繼續下去，因為這些茅坑的結構相對了解了，而合成的許多衍生物的的功能也有許多研究。這個領域在計算機模擬上還是前沿的。
蛋白質分子的功能涉及大分子之間的結合。蛋白質和蛋白質，蛋白質和DNA/RNA等。這些結合界麵實際上也是廣義的茅坑（這是我前麵收回的原因）。在知道這些界麵的結構基礎上設計的多肽來占住這個茅坑，讓真正的蛋白質分子不能結合上去，是占住茅坑的新設想，比前麵的小分子的鑰匙孔是一大半進步。已經有用中等大小的聚合物來占住茅坑的研究。這些研究要到應用會有很長的路，但提供的數據是以後新的設計（idea)的基礎。
茅坑外怎麽樣？科學的發展是一步一步來的。雌/雄雄激素的概念在中醫裏恐怕就有，但也許是不同的說法，不然不會有壯陽一說。而用動物的一些器官作藥，更有激素的概念在裏麵。隻是沒有分子機製的探討而已。所以，科技發展當然是從這種最容易理解的東西開始。但要把茅坑之外的蛋白質結構作目標就難度大多了。但理論上講，既然任何插入蛋白質二級結構之間的縫隙的小分子都可能影響它的三級結構，進而影響它的功能，為什麽不能瞄準這些部位呢？關鍵是拿什麽作為檢測指標。這就是篩選係統的重要了。
沒有理論研究，是不可能設計出特異（specific)的篩選係統的。從腫瘤藥物的篩選看，最初的篩選就是找能殺死分裂快的細胞的化合物。這個篩選可以拿正常細胞作對比。等有了目標，再動物人體試驗，不合適，再修改化合物的結構，希望減少副作用。細胞分裂涉及的蛋白質太多，往往哪個蛋白質是目標就費很大勁才能找出來。如果我記得不錯的話，化療用的紫杉醇就是這樣找出來的。但理論研究的深入，對不同蛋白質的功能的深入了解，就可以發展出比較特異的篩選方法。象雌激素受體能結合特定的DNA片段，從而調控下遊的基因表達。那就把這個片段拿出來，後麵的基因用一個方便檢測的reporter。這樣的篩選就比上麵進化了一步。
但一個基因的表達涉及的蛋白質還是太多，目前在研究和試驗階段的篩選方法可以在試管裏進行--你要和DNA結合，我們能不能直接就在一個試管裏放入DNA和蛋白質，要能檢測這個結合的情況的話，我們可以加一個一個的化合物進去，看那個具有拆開這種結合的功能。當然這些化合物還得回到細胞，動物，人體裏測試，但這樣的篩選就使得瞄準茅坑外的化合物的研究變得容易起來。目前有很多係統在研究階段--旋光的（小分子在溶液裏旋轉快，大分子結合上去後就旋轉慢了，這個差別可以用來檢測），Fluorescent Resonance Energy Transfer（FRET，利用兩個分子結合後能量能在兩者之間傳遞來檢測)等等。
篩選還是碰運氣的階段。但累計的數據，找到的target都是今後進一步發展的基礎。美國的生物基礎研究打下的這個基礎其實是造福全人類的。昨天丈母娘來電話，說我以前畢業的地方的一個學部委員由在賣一個新藥了，一個親戚在使用，很貴，問我有沒有用。知道中國的國情，不能說太多。但知識傳播如此之快的今天，美國的研究能不讓研究落後一些的他國得利麽？當然，美國的生物基礎研究得益於許多中國來的苦力博士博士後們，我也是其中的一個。：）。
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