微侃醫林 157： 它仃更上一層一層樓—惡心（III）

來源: 並州客 於 2024-07-14 09:25:43 [] [博客] [舊帖] [給我悄悄話] 閱讀數 : (16823 bytes)

作者Dr. John Abramson首先講了一個病人的故事。病人叫Jane, 小學教師,1970 年結婚，有3個孩子。上班掙錢，下班管兒女，每天忙到晚上9點。她超重，吸煙大概每天幾根十幾根。

50 多歲時，家庭醫生發現她的膽固醇升高。告訴她吃健康飲食，鍛煉，少吸煙。幾年後，膽固醇還是高。2002年，家庭醫生給她開它仃（statin）藥Pravastatin。這個藥用的少，不知道什麽原因。Pravastatin肌肉副作用比大部分它仃小。兩年後，改為阿托伐他汀（Atorvastatin) ，最初10 mg 每天一次，逐漸升高到80 mg。 80 mg 是高劑量，一般用於心肌梗塞，或者安支架後，搭橋手術後。家庭醫生可以說是按部就班，照指南行事。

2008年，膽固醇已經恢複正常。家庭醫生建議她減肥，不要抽煙。 當時她已經降到每天兩根。

一天開車，突然感覺胸腔脹氣，然後出汗、惡心和胸痛，放射到下巴和乳房後麵。她先生把她送到急診室，在那裏診斷是大麵積心肌梗塞。那是一個小醫院，趕快把她轉到波士頓。 在那裏作了冠脈造影，發現左前降支堵塞，隨後安了支架。

7個月後，一天正在洗碗，突然眼冒金星。她先生馬上打911。救護車來到，發現她是室性心動過速。一次電擊複律無效，再次電擊成功。在醫院安了室內除顫器。以後，繼續鍛煉身體，減肥40磅，完全戒煙。繼續服它仃。

度過兩次難關，Jane 後來平平安安。

作者問：Jane 發生心肌梗塞，是因為她已經有了完美的治療，但是運氣不好。 還是指南有錯？我認為是第一個原因。因為她的家庭醫生不僅給她它仃降低膽固醇，還告訴她減肥戒煙。可以說該作的都作了。作者認為關於膽固醇，它仃的指南有問題。我也認為指南有問題，但是在Jane 這個病例，治療沒有什麽錯，不管指南這麽說。

2001年,國家心髒、肺和血液研究所（NHLBI）公布膽固醇它仃指南指南—國家膽固醇教育計劃 （NCEP）：LDL（低密度脂蛋白）超過130 mg/dL (3.36 mmol/L), 10 年心髒病危險 10-20%的健康人群，需要 服它仃。這是我最熟悉的指南，多年來一直遵循這個指南。

1993年還有一個指南。與1993年的指南比較，2001年的指南使需要服用它仃的人增加了三倍。 大部分人都像Jane一樣，沒有心髒病，但是有心髒病的危險。

2001指南的結論是：它仃對女性也有效。指南（211頁）說：對45-75歲的女性，沒有臨床試驗。結論隻是根據男性試驗的推論。我認為這麽結論可以接受。但是作者認為不可接受。2001年，它仃已經上市14年，要讓上百萬健康婦女服用它仃，應該有臨床試驗提供證據。 而不是男性有效，就假設對女性也有效。

2004年，更新的指南，把LDL-C 的治療目標從低於130 mg/dL (3.36 mmol/L) 降到低於100mg/dL(2.58 mmol/L)。這個指南我也接受了。

Dr. John Abramson 分析說：2004年指南的依據，是2003年的研究：Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)。男性女性：高血壓+三個以上危險因素。阿托伐他汀 Atorvastatin 10 mg 每天一次。男女一起統計，不降低死亡率。單獨統計女性，心肌梗塞增加10%，但是沒有達到統計顯著性。2003 的研究，實際上證明了它仃對上麵女性群體（高血壓+三個以上危險因素。還沒有冠心病）沒用。 但是2004年的指南，推薦上麵的女性群體也要服用它仃。作者還發現， 2004年指南的9個作者，8個和它仃製造公司有財政關係。他和另外36個醫生，研究人員，給NIH 寫信，要求他們重新考慮對於沒有心髒病的女性LDL的目標。另外要求指南作者要公開他們的利益衝突。

2007年，作者和另一個醫生Dr. Jim Wright在柳葉刀發表了一篇文章：降脂指南是不是遵循了證據？他們寫道：國家膽固醇教育計劃 （NCEP）2001的指南，聲稱7個研究，提供了它仃對健康女性有益的證據。實際上，這7個研究沒有提供所說的證據。其中6個研究，隻包括了已經有心髒病的婦女，這叫二級預防，不能作為一級預防的證據。另外一個研究，發現它仃作為原發性預防，既不能降低婦女心肌梗塞危險，也不能降低總的死亡率。

作者以為它仃對女性會就此失寵，但是幾乎沒有人注意到他們的文章。

2013年，膽固醇和它仃指南又上一層樓。2013年 11月，美國心髒病學會和美國心髒協會 the American College of Cardiology and the American Heart Association (ACC/AHA)發表新的膽固醇指南。二級預防，高危人群，沒有改變。對於健康人群的原發預防，門檻再次降低。 10年心血管危險性7.5% 以上不管LDL高低，都得服它仃。以前是LDL超過130 mg/dL (3.36 mmol/L), 10 年心髒病危險 10-20%的健康人群， 需要服它仃。照這個新門檻，40-50 歲的美國佬，25% 必須服它仃。60-75歲的美國佬，2/3 必須服它仃。

我當時讀了這個指南，難以相信。ACC/AHA 是心血管疾病的權威組織，怎麽可能寫出這種指南？另外， 完全排除了LDL。 隻要危險因素超過7.%%，就得服它仃。如果LDL很低，LDL就不是危險因素，服它仃有什麽用? 此外，LDL要降低到什麽程度？不管高低，一直吃它仃？在指南發表前後，有一種說法，它仃不僅降低LDL，還有其它作用降低心血管發病率死亡率，如抗炎作用。如果消炎可以降低心血管疾病發病率死亡率，讓病人服消炎鎮痛藥就行，用它仃幹什麽？我懷疑指南的這些作者，是不是太輕率，馬馬虎虎就寫出了這個指南。而這個指南不僅影響上千萬美國佬的生活，還要影響全世界很多人的生活。因為全世界都向美國看齊。

很快，紐約時報發表了一篇文章，質疑這個指南。指南的作者回答，好像是說，你記者有什麽資格對我們評頭品足。於是一個作者露麵，這個作者是一個心血管醫生。

以後幾年，我一直拒絕這個指南。後來NEJM，JAMA 又發表了幾篇文章，好像針對懷疑者。文章中的幾個臨床試驗結果是，對於上麵人群（10年危險因素7.5% 以上），它仃確實可以降低心血管發病率，死亡率。後來我也接受了這個指南。

不過，不管我是否接受，對我自己的行醫沒有什麽影響。我的病人都是證實了有冠心病，或者發生了心肌梗塞的病人。這種病人服它仃，叫二級預防，沒有什麽爭議。我不是家庭醫生，不涉及原發性預防。

現在我才知道，紐約時報發表文章的，就是這本書的作者Dr. John Abramson，和另一個醫生，JAMA編輯，UCSF心髒教授。文章標題是： “不要給更多的病人它仃”。文章說： 對10 年心髒病危險低於20%的人,沒有證據證明它仃會降低死亡，或者嚴重疾病的危險。它仃減少非致命心血管疾病的作用也很小。與其讓上百萬人服用它仃，我們應該重視真正的，無可否認地降低心髒病危險的治療：健康飲食，鍛煉身體，不要吸煙。

Dr. John Abramson 問：2013年以及前後的指南，是不是真的是建立在證據之上？表麵上看，確實是建立在證據之上：高質量的臨床試驗，同行審查，發表在一流雜誌上。

2013 指南的證據來自Cholesterol Treatment Trialists Collaboration （膽固醇治療試驗合作機構。CTT）。CTT 成立於1994年，目的是把所有關於它仃的研究資料收集起來，作綜合分析（meta-analysis）。CTT 的程序說明道：雖然沒有一個關於它仃的臨床試驗，樣本足夠大，從而證明它仃降低死亡率的作用。但是，把所有關於它仃的臨床研究綜合起來分析，就可無可辯駁地證明：服用它仃幾年，確實降低死亡率。

我感到這個說明有意思，目的就是要證明它仃有效。還沒有開始綜合分析，就已經知道它仃會被證明有效。說明應該是：小樣本試驗無法證明是否有效。應該通過meta-analysis，分析它仃是否有效。

CTT 的研究資料來自製藥公司。製藥公司保存原始資料，不對外公開。製藥公司提供給CTT的資料，根據合同，也不能對外公開。資料不透明，無法由第三方獨立核對。從2005年開始，CTT 在柳葉刀發表了5篇meta-analysis。 每發表一篇，服它仃的人數就暴漲一次。

但是，寫這些meta-analysis 的專家，究竟有沒有機會接觸它仃臨床研究的原始資料。或者他們所看到的，隻是藥廠選擇性提供的資料。 提供什麽，他們就信什麽。究竟藥廠怎麽給CTT 寫綜述的專家提供資料，沒法查證。

幾乎所有的醫生包括讀這本書之前的我，不知道這些事實。我以前以為，藥廠要提供所有原始資料。雜誌發表這些文章前，也會根據原始資料反複查證， 確認文章中的數據和結論與原始資料是否符合。

Dr. John Abramson問：2013年寫它仃膽固醇指南的15個專家，為什麽在不能接觸原始研究資料的情況下，就推薦一半50-75歲的美國佬吃它仃？作者查詢發現：CTT 寫綜述的15個專家，8個與製藥公司有財政聯係，包括寫作委員會主席，Professor Neil Stone。在被人問到與製藥公司的聯係後，他切斷了與6個製藥公司的聯係，6個公司都製造它仃。但是他切斷聯係，是在指南發表後。

美國醫學研究所（Institute of Medicine），建議：寫作指南班子的主席（2009），副主席（2011）不能有利益衝突。有利益衝突的人，在指南寫作班子隻能占少數。要排除那些在寫作題目上有經濟聯係的人。Institute of Medicine 隻是一個顧問團體，說了也沒用。

我總是依靠American heart association/American College of Cardiology (AHA/ACC)的指南。對我來說，AHA/ACC 的指南就是聖經。但是AHA/ACC也依靠企業支持。

作者分析道：指南推薦低危人群服用它仃，說臨床研究證明對這些人有益。但是臨床研究中的低危人群，實際上並不低危。指南是把對高危人群的研究結果，用來指導對低危人群的預防。換句話說，研究證明它仃對高危人群有效。指南說這證明了對低危人群也有效。

群友1:我們醫學部市場部以前都是請全國各地的大牌醫生去美國和歐洲參加各種年會。如一年一度的美國消化年會，心血管年會。歐洲消化年會，心血管年會。回來各地巡講解讀年會知識。再聚集專家團隊寫??中國指南。

清醫：比美國的醫生待遇高。

群友1：那當然，都是貴賓服務。頭等艙來回。當地吃喝玩樂，20年前還包括賭呢？全程公司買單。

2012 年，CTT 發表了一個meta-analysis，分析它仃對低危人群的作用。CTT的結論說： 它仃對於還沒有心血管疾病的人，可以降低死亡的危險。但是CTT 回避了關鍵問題： 對於10年危險低於20%的人，它仃能不能降低死亡危險？作者和另外三個Professors （Jim Wright, Nick Jewell, Harriet Rosenberg） 決定重新計算CTT 2012年的meta-analysis，以回答CTT回避的問題：對於10年危險低於20%的人，它仃能不能降低死亡危險？

結果發表在 2013年10月 British Medical Journal（英國醫學雜誌 BMJ） 上。作者的結論是：

1對上述低危人群，它仃對死亡率沒有影響。

2 140人服藥5年，可以減少一個非致命心肌梗塞。換句話說： 99% 以上這個人群的人，服藥5年，沒有任何好處。或者這樣的人服藥5年， 99% 以上的機會是沒有得到好處。

根據這個結果，你可以自己決定一下，如果你的心髒病危險低於20%, 你是不是該服它仃

CTT 很不滿意，要求BMJ 撤回這篇文章。BMJ 邀請了6個專家評審，專家的結論是根據BMJ文章發表標準，文章不需要撤回。CTT 根本不需要操心。這幾個人發表的文章，對它仃的銷售沒有什麽影響。我自己，也更相信大的醫療協會的指南，而不是幾個醫生的文章。

2019年， CTT 又發表一篇 meta-analysis，說75歲以上的人，不管有沒有心血管疾病，應該服它仃。2020年，作者和前麵三個教授又分析了CTT 的資料。他們的結論是：

1000個75歲的沒有心血管病史的人，服用它仃一年，可以減少一個主要血管疾病。對於心血管疾病死亡率和所有原因死亡率，沒有資料。

如果你是75歲以上，沒有心血管疾病，服藥1年，你有 1/1000 的機會避免一個主要心血管疾病。 你願不願意服？

作者認為真正的弊端不是服它仃所花的錢，也不是它仃的副作用。而是服了它仃，讓病人，讓醫生感到保險，而忽視了更重要更有效的治療：健康的生活方式。根據世界衛生組織（WHO）， 80%的早發（premature）心髒病可以通過三個習慣而預防： 健康飲食，常規鍛煉，不吸煙。美國護士健康研究：與上麵結論相同。良好的生活方式，少量飲酒，保存健康的體重是更有效的預防措施。少量飲酒大概是錯誤的推薦。作者說，證據表明，良好的生活方式是最好的預防，它仃隻是很遙遠的第二選擇。

它仃有什麽副作用？它仃的副作用，沒有多少信息，雖然它仃已經上市30多年。 製藥公司不熱心作這方麵的研究。 44個RCT，隻有一個問了有沒有肌肉副作用。這個RCT， 跟蹤6個月，4.8%有肌肉副作用。研究的人群相對健康，平均年齡44歲。作者認為年老體弱多病的人，發生率會更高。

群友2：我肯定是低危人群了，父母都沒有這方麵的疾病，我自己加強鍛煉減點兒體重就行。這下我可以停它仃啦！我一直糾結停不停藥呢。

歐洲粥樣硬化協會根據登記和觀察研究，發現7-29%服用它仃的人會發生肌肉症狀。其它副作用：肝功不良，急性腎衰，白內障，智力下降，神經異常，性功能不良，疲倦，精神病症狀如抑鬱症，健忘，糊塗，侵犯性。這方麵研究很少，所以不知道因果關係。

我接觸的病人，大部分沒有副作用，很少一部分有肌肉副作用。副作用好像不是大問題。不過，個人經曆不能作為證據。

作者問：如何糾正膽固醇指南？

1 要提供原始資料。 不提供原始資料，從科學從道德都是錯誤的。

2 研究不應該僅僅是它仃和安慰劑比較，還要和強化改善生活方式比較， 和它仃結合加強化生活方式改善比較。

3 美國佬和醫生應該記住：治療的目的不是降低膽固醇，而是降低心髒病和中風的危險。

最後總結一下：雖然指南把服用它仃的門檻一再降低，但作者的結論是，對於10年心血管疾病危險低於20%，沒有冠心病的人，沒有證據證明它仃有預防作用，沒必要服用它仃。良好的生活方式是最好的預防措施。

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