苷化反應

Koenigs-Knorr糖苷化反應

 

反應機理

由於此反應的高非對映立體選擇性，親核試劑的進攻應該遵循S_N2機理，而且2位的乙酰基有鄰基參與效應，形成了一個二氧烷基鎓離子和氧羰基鎓離子互變的中間體。

反應特點

1）糖基鹵化物可以利用鹵化試劑鹵化異頭碳上的羥基得到；2）各種糖基鹵化物的反應活性和穩定各不同，主要和鹵原子的種類和糖環上的取代基的種類有關：氯比溴穩定，但碘代物通常很不穩，糖環上的吸電子取代基會增加其穩定性；3）糖基鹵化物的反應活性還和反應的溶劑，溫度和一些輔助試劑（路易斯酸和重金屬鹽）有關；4）反應具有立體定向性，取代總是發生在異頭碳(C1)上，因此具有很高的非對映立體選擇性；5）當鄰基參與不能進行時（如R4=O-alkyl），受端基異構效應的影響形成α-O-糖；6）當可以進行鄰基參與時（如R4=O-acyl），可以由α-糖基鹵化物得到β-O-糖；7）反應輔助試劑或催化劑通常是溶於非質子性溶劑中的銀鹽或汞鹽，反應副產物酸通常用一些堿（如碳酸銀，三甲基吡啶）中和；8）由於糖基鹵化物的熱力學穩定性很差，因此反應通常在室溫或低於室溫下進行。

反應缺點：1）糖基鹵化物對熱不穩定，製備的條件比較苛刻；2）糖基鹵化物可以發生水解或1,2-消除；3）反應的輔助試劑通常需要等摩爾量加入，並且它們通常是有毒的或具有爆炸性。

Kahne 糖苷化反應

反應機理：此反應的糖苷鍵的具體形成機理尚不清楚。通過NMR研究表明，當三氟甲磺酸作為活化試劑時，形成了糖基的三氟甲磺酸酯，其並作為糖基的供體。但是親核試劑取代離去基團時，是S_N2還是氧羰基鎓鹽/三幅甲磺酸離子對導致了高的立體選擇性仍然不清楚。而通過路易斯酸得到活性中間體的，也沒有詳細的結構信息。

反應特點：1）亞碸通過氧化相應的硫代糖苷製備（直立鍵的硫代糖苷氧化得到單一構型的亞碸非對映異構體，而平伏鍵則得到兩種非對映異構體的混合物）；2）常用的氧化試劑是mCPBA和MMPP；3）烷基和芳基亞碸都可以作為底物；4）糖基芳基亞碸的反應活性可以通過在芳環上引入吸電子或給電子基團調節（此方法可以用於選擇性連接多個糖環）；5）伯仲叔醇，酚，三烷基錫基酚，矽基胺都可以作為親核試劑；6）此方法適用於用常規方法不反應的大位阻的醇；7）最常用的活化試劑是Tf₂O和TMSOTf，有時路易斯酸（如Cp₂ZrCl₂/AgClO₄）和無機酸也可作為活化試劑；8）因為反應中生成了三氟甲磺酸或苯基亞磺酸三氟甲磺酸酐，所以常加入一些大位阻無親核性的堿中和（有時加入堿後會生成原甲酸酯而不是糖苷，這種情況下就不加堿就可以解決）；9）反應常在低溫下反應，反應通常在數分鍾或幾個小時內完畢；10）反應的立體化學結果與反應溶劑和糖基供體和受體的保護基有關。

Schmidt 三氯乙酰亞胺酯糖苷化反應

在路易斯催化下糖的三氯乙酰亞胺酯對醇或酚進行糖苷化的反應。

反應機理

隻需要催化量的鈉氫就可以使糖進行三氯乙酰亞胺化：

鄰助效應可以極大的減小反應的難度，提高反應產率。

反應實例

2008年，上海有機所俞飆（熱烈祝賀俞飆研究員當選中國科學院院士）課題組報道了一種新型的糖苷化方法，在Au(Ⅰ)絡合物（如Ph3PAuOTf、Ph3PAuNTf2）催化下，以糖基鄰炔基苯甲酸酯為給體進行糖苷化反應。這種新型的糖基化合成方法被大家稱作俞氏糖苷化反應（Yu Glycosylation），離去基異香豆素-金中間體在活化過程中可以有效捕獲反應中產生的H+ ，從而使得反應體係一直保持在較為溫和的條件【TetrahedronLett.2008, 49, 3604】。此反應僅需要催化當量的金催化劑、底物適用範圍廣的特點，對一些在其他糖苷化條件下不穩定的底物有較好的耐受性和選擇性，特別適用於複雜天然產物的合成。此反應盡量保持在無水條件下進行。

金催化劑首先活化糖基鄰炔基苯甲酸酯供體的炔鍵，導致近端羰基氧進行分子內親核進攻，引發糖苷鍵的斷裂，生成了異香豆素-金中間體B和糖羰基鎓離子中間體A，中間體B的Au-C鍵可以吸收H+分解實現Au(I)催化循環，由於對醇糖苷化生成的H+的消耗可以保持反應體係相對中性的環境。反應中加入催化量的質子酸可促進Au(I)的循環，減少金催化劑的用量。