Mitsunobu反應在烷基醇的取代反應中用得非常普遍，是構建碳雜鍵非常有效的方法之一。本期我們首先來複習一下Mitsunobu反應：
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伯醇和仲醇都可以進行Mitsunobu反應，仲醇手性翻轉，叔醇不反應；
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親核試劑質子的pKa值必須小於甜菜堿式中間體（betaineintermediate）的pKa 值（～13）【最全核磁溶劑殘留峰和PKa table等學習進階資料】，否則親核試劑的質子不能被中間體奪取；
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氧親核試劑主要產物為酯和醚，硫親核試劑主要得到硫醚，氮親核試劑常見的有酰亞胺，羥胺，雜環氮和疊氮酸；
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可以進行分子內反應，三元、四元、五元、六元和七元環醚和環胺可以用此反應製備；
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此反應也可以生成碳碳鍵，親核試劑主要是活性亞甲基化合物，如β-二酮，β-酮酸酯等等，但β-二酯活性達不到；
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用酰鹵，鹵化鋅或鹵化鋰作為鹵離子源，可以把醇轉化為相應的鹵化物；
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低極性的溶劑有利於反應，通常用四氫呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作為溶劑，有時候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶劑；
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反應溫度通常在0℃到25℃之間，底物的位阻較大的反應溫度也要提高；
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投料順序至關重要，首先應當將親核試劑，底物，三苯基膦溶解於適當的溶劑當中，比如四氫呋喃（或者乙醚等），冷至零度，然後將DEAD緩慢滴加，最後在室溫下攪拌。
若反應不完可以升溫到室溫或者繼續加熱進行。另外一種投料方式，是將三苯基膦和DEAD先於溶劑中攪拌，再將底物和親核試劑依次溶劑加入。
?1994年，Tsunoda教授首次報道了氰基亞甲基三正丁基膦試劑(CMBP)，並運用於Mitsunobu反應中，後來被稱為Tsunoda試劑或Tsunoda反應，結構如下圖所示。Tetrahedron Letters. 1994, 35, 5081-5082.
設計理念：
根據Mitsunobu反應中的中間體zwitter ions (B)，中間體B的堿性決定了Mitsunobu反應中可以使用酸（H-A）的酸性。中間體B能夠拔去親核試劑（H-A）中的質子，才能生成親核性的負離子（A-），繼而發生後續的取代反應，若不能發生去質子化則不能反應。而Tsunoda試劑發生反應的中間體是phosphorous ylides(A)，同樣，中間體A的堿性決定了Tsunoda反應中可以使用酸（H-A）的酸性。根據相關實驗和PKa表，中間體A的堿性強於中間體B的堿性，所以Tsunoda反應中所使用的親核試劑的酸性可以比相應的Mitsunobu反應中親核試劑的酸性更弱，也就是親核試劑的PKa值可以更大。
通過對三種不同酸性的親核試劑的對比可以看出，CMBP體係優於TMAD體係優於DEAD體係。
後來，也有人將其應用到吡唑與伯醇的Mitsunobu反應中，原料4在常規Mitsunobu反應條件下是不能反應的，但使用CMBP體係就可以順利得到產物，再一鍋法進行Suzuki偶聯反應。org/10.1016/j.tetlet.2018.03.045
總結一下：在Mitsunobu反應中，偶氮二甲酸酯的烷基體積越小，反應結果相對越好；當遇到親核試劑酸性較弱或使用二級醇取代時，可以嚐試CMBP體係；室溫下不反應可以嚐試加熱（CMBP比三苯基膦更抗熱）。
本期介紹的Tsunoda試劑可以將親核試劑的PKa值擴展至大於12，往後大家在做Mitsunobu反應時，不要隻會使用DIAD/PPh3, DEAD/PPh3了，不妨考慮一下CMBP。
