格氏試劑：i-PrMgCl是如何產生還原性雜質的？

Empagliflozin （BI 10773，也稱為依帕列淨） 是一種選擇性鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2 （SGLT-2） 抑製劑，用於II型糖尿病的治療。其逆合成分析如下所示，其中關鍵步驟就是片段A和B的連接。

最初是使用溴代物2a，對其金屬化反應進行嚐試。結果發現，2a與iPrMgCl·LiCl絡合物的Br/Mg交換過程緩慢，即使在高達40°C的溫度下。另外，該溫度下也會導致分解。

與n-BuLi或n-BuLi/n-BuMgCl的交換反應是成功的，與市售的葡萄糖內酯3反應，得到所需的化合物4。

但是考慮到使用n-BuLi的苛刻要求，如低溫條件（-40°C），盡管從經濟的角度來看溴化物2a更可取，但最終仍選擇了碘化物2b。

碘化物2b與i-PrMgCl的I/Mg交換，雖然在−20°C下30 min內即可完成，但隨後與葡萄糖內酯3的反應，即使在室溫下也反應很緩慢，導致整個反應過程時間過長，芳基氯化鎂發生分解。

但是，通過使用Knochel等人改進的的i-PrMgCl·LiCl絡合物進行鹵鎂交換後，與3可以有效地生成內半縮醛中間體11。

在製備4的過程中，在不同的水平上檢測到了單一的非對映體雜質19，後來證明該雜質是由i-PrMgCl·LiCl還原開環酮11a得到的。

如下表所示，過量的格氏試劑與雜質19的增加密切相關。當添加超過2倍過量的iPrMgCl·LiCl時，19成為主要產物（條目4）。

在這項研究之後，嚴格控製i-PrMgCl·LiCl的當量，以盡量減少粗混合物中19的形成。

文章認為，格氏試劑會產生還原性雜質與Mg與羰基氧的絡合作用有關。還原過程經曆如下所示的六元過渡態A。而鋰離子並不能與羰基氧絡合形成這種過渡態。因此，正丁基鋰不會還原羰基。