1-擅自改條件和操作
小試的溶劑體積和加料順序已經固定，放大的時候擅自增加或降低反應體係濃度，減少或增加溶劑的用量，或改變加料順序。這些原因都會導致反應產率的巨大波動，甚至直接導致反應重複不出來。
2-原料批次和純度不同
放大使用的原料純度明顯低於小試的純度，對有的反應，比如，酸胺縮合，反應純度差一些，有時候不會影響反應。然而，對於金屬催化的偶聯反應或有機金屬試劑參與的反應，如果原料純度不夠，很多時候反應產率會很低，甚至做不出來。比如，你要做丁基鋰拔溴反應，溴代物裏有很多醇或酯類殘留，或者其它未知活性雜質，這些都會與金屬試劑反應，直接導致反應失敗。還有比如，你的小試原料是柱層析拿到的，而放大的原料是從水裏析出來的，沒有幹燥或處理直接用，這也會導致反應失敗。
3-購買的試劑容易變質
有的試劑很容易變質的，如果你的反應看起來肯定沒問題，自己做的原料純度也是過關的。那麽，這個時候，你需要看看反應底物裏麵有沒有容易變質的原料。比如，CDI（羰基二咪唑），這個試劑就很容易變質。金屬鈀類催化劑，比如Pd(PPh3)4，新鮮的是亮黃色的固體，暴露在空氣下，放置時間長了，顏色會變深。
4-環境溫度的改變
以前在學校做過一個金屬催化的雙鍵不對稱氫化還原反應，第一次做的時候是在八九月份，天氣炎熱，反應很好，產物的ee值高達99%。由於種種原因，在12月份，反應需要放大，反應的轉化率很好，然而產物的ee值隻有70%左右。各種找原因，原料純度，催化劑質量等都考慮了，始終沒有改善。最後，嚐試升高溫度到40度，產物的ee值順利得到重現。
5-產物當垃圾扔了
小試拿到的量還不錯，放大拿到的量很少。最後發現，在反應過程中析出大量固體，以為是雜質，結果把它直接濾掉了。因此，大家在實驗後處理的時候，需要特別注意反應產生的固體，有的是副產物或鹽；有的時候可能就是你的產物；或者你的產物包裹在裏麵了。
6-反應後處理的不同
對於下麵這個反應（來源網絡），格氏試劑與腈反應製備酮的反應，反應結束後，當把反應體係加到冰水中時，得到的主要是所需要的酮產物。而反過來，把冰水加入到反應的體係中時，得到的卻主要是副產物醇。因此，淬滅反應時，淬滅的順序有時還是會關係到反應的成敗的。有可能監測時有要的產物，而反應結束後處理完後，卻沒有產物了，悔之晚矣。
還有就是當你的產物顯酸堿性的時候，要特別注意萃取後的水層的pH值變化，pH值調整的不合理，很有可能你的產物還在水裏。
7-反應無溫度監控
很多人覺得隻有低溫反應才需要插入溫度計，其實很多室溫反應也需要插入溫度計。幾十毫克的反應，很多時候放熱量有限，然而當你的反應放大到克級甚至更多的時候，這個時候你很難預料到反應的放熱情況。因此，這個時候，你最好在反應體係中插入溫度計，實時監控反應體係的放熱情況，不僅可以起到控製滴加速度的作用；還可以避免危險的發生。
8-試劑含水量不過關
在這裏主要涉及溶劑如四氫呋喃和一些無機鹽。雖然購買的時候聲稱是無水的，然而很多時候含水量太高，導致實驗無法重複出來。大家特別需要注意。
來自公眾號《有機合成路線》
