中國醫生耗時5年，在全球帕金森病領域做出了裏程碑式的貢獻，未來有望治療千萬帕金森病患者。
北京時間今日（21日）淩晨3時，國際頂級學術期刊《科學》在線發布中國醫生團隊重磅科研成果，這是帕金森病研究領域中裏程碑式的新發現，有望開啟帕金森病靶向治療新時代。
長期以來，臨床醫生隻能緩解帕金森病患者的疾病症狀，從未有任何一種療法可以實現“根治”，諸多關於帕金森病對因治療手段的研發，也均以失敗告終。
而這項由國家神經疾病醫學中心、複旦大學附屬華山醫院鬱金泰教授團隊領銜的研究，通過5年攻關，在全球首次發現了帕金森病治療原始創新靶點FAM171A2，並篩選出有潛力的小分子候選藥物。
更令人振奮的是，盡管近年來中國醫藥創新頻繁登上世界舞台，但絕大多數成果是基於海外團隊前期的基礎研究發現。而該研究則從零起步，結合遺傳學、神經生物學、人工智能等手段，真正實現了屬於中國醫生的“源頭創新”。
研究原文
無法治愈的千萬患者
帕金森病是全球第二常見的神經退行性疾病，僅次於阿爾茨海默病。相關數據顯示，2015年全球帕金森病患病人數達700萬，預計2040年將增長至1300萬，其中有一半患者來自我國。
在這些患者的大腦裏，存在一種名為病理性α-突觸核蛋白的致病蛋白，這種蛋白最早可以出現在發病前的15年，它們發生了錯誤折疊並可聚集，破壞神經元的正常功能並導致神經元死亡。
最開始，患者感受不到任何異常。但隨著時間推移，這些有毒蛋白會四處擴散，進一步傳播並入侵鄰近的正常神經元，誘導更多腦區的α-突觸核蛋白聚集和神經元死亡。
當它們入侵到中腦黑質區域時，會導致多巴胺能神經元死亡，產生最為常見的帕金森運動症狀——動作遲緩、靜止性震顫、肌強直。而當傳播到大腦皮層時，患者又會出現記憶力下降等認知障礙症狀……直至最後完全喪失生活功能，臥病在床。
病理性α-突觸核蛋白與FAM171A2蛋白結合示意圖 圖源：華山醫院
“我是一名治療帕金森病的‘老兵’，但這麽多年過去，帕金森病不僅僅仍是醫學難題，甚至已經上升為社會性問題，給患者、家庭和全社會帶來沉重的疾病、照料和經濟負擔。”華山醫院神經內科主任王堅教授表示。
“事實上，臨床中我們至少有十多種藥物、手段，能幫助帕金森病患者改善當前症狀。但遺憾的是，沒有任何一種方法能阻止，甚至是延緩一點疾病的發展。因此鬱金泰教授團隊的研究，承載的是一個極為重要的醫學使命。”王堅說。
鬱金泰告訴“醫學界”，“要解決這個醫學難題，我們首先要弄清楚，這些有毒蛋白具體是如何在大腦中傳播的？為何能從一個腦功能區入侵到其他功能區。”
為此，依托於複旦大學智能計算平台（CFFF），利用遺傳學手段，鬱金泰團隊前期先對超過100萬名患者和健康參與者進行了全基因組關聯分析，發現了關鍵基因FAM171A2。
這種基因在帕金森病患者中的表達，相比健康人顯著升高，和疾病發展具有強關聯性。
為了確證發現，團隊進一步構建了神經元中FAM171A2敲除的帕金森病動物模型。實驗結果顯示，一旦將小鼠的FAM171A2敲除，大腦裏有毒蛋白的聚集和傳播迅速得到抑製，神經元死亡明顯減少，反向驗證了這可能是治療帕金森病的關鍵。
裏程碑式的發現
據鬱金泰介紹，FAM171A2蛋白是一種神經元細胞膜蛋白，但此前從未有人研究過它的功能。
“這意味著，最早我們並不知道它的細節結構，更不清楚它是如何推動有毒蛋白的傳播。”鬱金泰說。
對此，團隊首先利用全內反射熒光顯微鏡成像技術，發現FAM171A2蛋白在神經元細胞膜上，就像一扇“智能識別門”，能夠選擇性、高親和力地結合病理性α-突觸核蛋白，導致它們在大腦裏肆意擴散，損傷各個區域的神經元。
“進展到這一步，我們基本已理清了帕金森病發生發展的病理邏輯。但如果要阻斷這一過程，開發藥物治療患者，前提是要知道FAM171A2蛋白的三維結構。”鬱金泰告訴“醫學界”。
在這一關鍵問題上，團隊借助了人工智能手段，通過Alphafold智能平台，預測出了FAM171A2胞外段結構域1的蛋白結構，並找到了其和有毒蛋白具體的結合位點。
基於這一發現，研究團隊再次利用人工智能技術，通過蛋白結構預測和虛擬篩選，在7000多種小分子化合物中，成功找到了一種小分子。“我們在體外實驗中發現，它能非常高效地阻斷FAM171A2蛋白和有毒蛋白的結合。”
“同時，我們再次回到動物實驗中進行驗證，發現在注射了這種小分子後，小鼠的多巴胺能神經元對致病蛋白纖維的攝取被顯著抑製。”鬱金泰說。
在此之前，業內尚未有關於該蛋白的任何功能性實驗研究，此次明確其神經係統生理和病理功能後，未來還有望給路易體癡呆、多係統萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病，以及阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等其他神經退行性疾病，提供新的治療靶點。
據悉，課題組未來的目標是深入研究靶向FAM171A2的策略，對標如PD-1治療癌症等一係列“諾貝爾獎”級的工作，力爭在治療神經係統退行性疾病中做出裏程碑式的貢獻。
鬱金泰教授團隊
醫學研究新範式
研究投稿後，《科學》雜誌審稿人給出了高度評價。
“識別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經元受體，是帕金森病研究領域的‘聖杯’，它能提供阻斷病理傳播，並延緩疾病進展的治療方法。”
“這項研究探討了一個至關重要，且具有重大意義的科學問題，是一項非常有趣、新穎、重要且具有轉化意義的研究。”國際審稿專家指出。
複旦大學附屬華山醫院博士後吳凱敏是此次研究的第一作者，項目啟動時，她還在攻讀博士學位，“事實上從起步開始，這項研究就困難重重。光確定病理性α-突觸核蛋白是如何參與帕金森病發病的實驗方法，就花了我們一年多時間，其間不斷調整研究方案。”
吳凱敏表示，“在探究FAM171A2蛋白如何結合致病蛋白時，如何進一步推動分子實驗，也不是我們的強項。幸運的是，複旦大學腦科學轉化研究院、中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心的老師們，給予了我們很多幫助。”
事實上，這項研究的意義，並不僅僅隻在於本身的發現，“這一世界性難題如今能被鬱金泰教授團隊攻克，是因為這是個龐大的項目，是多學科交叉、多技術平台配合的結果，在全球範圍都很少見。”上海尚思自然科學研究院院長魯白教授指出。
據了解，此次研究依托複旦大學AI4S（AI for Science，人工智能驅動的科學研究），整合了華山醫院國家級中心優勢資源，並與多學科團隊合作構成了一支由神經臨床醫生、人工智能、數學、腦科學等專家組成的多學科交叉融合創新團隊。
以數據驅動、結構預測為例，鬱金泰表示，“關於帕金森病的致病靶點，若按照傳統的方法，我們需要一個個去‘猜’，去試，很難發現從未被研究過的FAM171A2蛋白是一個致病靶點。關於小分子的發現也類似，如果去一個個嚐試，那就太耗時耗力了。”
“而如今通過人工智能手段，我們可以快速在海量的數據、成千上萬的藥物結構中，篩選出最具潛力的幾個、十幾個候選對象，再對它們進行研究和驗證，極大提高了研究可行性，縮短了研發周期。”鬱金泰說。
目前，鬱金泰團隊已經申請了“幹預FAM171A2治療帕金森病”的國際專利。本研究得到了科技創新2030“腦科學與類腦研究”重大項目、國家自然科學基金、上海市級科技重大專項等經費支持。
“這是一項重大的工作，但同時也還是一個起步。”鬱金泰舉例稱，對於目前篩選出的小分子藥物，未來還要進一步驗證成藥性，包括如何通過血腦屏障、長期治療效果如何等一係列問題。
“因此在未來幾年，我們還將係統地挖掘更多、更有潛力的小分子藥物，同時探索抗體、基因治療等多種手段的可行性，一步步將其推進到臨床試驗階段，直至最終落地臨床，治療帕金森病患者。”鬱金泰說。
