全球第一支長效艾滋病“疫苗”馬上進入中國市場？

導讀

你好，我是王立銘。2025年2月6日，第72期巡山報告又和你見麵了。

這期報告的主題是美國吉利德科學（Gilead Sciences）開發的一款長效艾滋病“疫苗”，來那帕韋（Lenacapavir）。你可能注意到，這裏我們講到來那帕韋的時候，給疫苗兩字打上了引號。這是因為，嚴格來說，來那帕韋是一款通過幹擾艾滋病毒複製來預防感染的藥物，而不是傳統意義上通過激發免疫記憶來防病的疫苗。

這款革命性的產品，在2024年7月和11月揭曉的兩個臨床試驗中取得了驚人的療效。並且，它還在2024年12月22日和2025年1月2日，分別獲得了美國藥監局和中國藥監局的上市許可，用於艾滋病預防。這項研究可謂是艾滋病預防領域的一次重大突破，可能會徹底改變全球防控艾滋病的方式，所以特別值得我們好好關注一下。這期報告，我們就來仔細梳理一下來那帕韋的研發曆程和臨床數據，看看它是如何一步步走到今天的。

艾滋病毒和艾滋病的基本概念

首先，還是要簡單介紹一下HIV和AIDS這一對概念。

HIV就是人們常說的艾滋病毒，正式名稱是人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus），是一種能夠專門感染人體特定免疫細胞的病毒。這種病毒大概率來源於非洲生活的靈長類動物，並在大約100年前獲得了在人類世界中傳播的能力[1]。在1980年代，美國和法國的科學家終於揭開了它的神秘麵紗，首次發現並描述了HIV。實際上，HIV病毒顆粒是一個直徑大約120納米的二十麵體，從外到內分成三層，最外層是病毒的外膜，來自宿主細胞的細胞膜；中間層是病毒蛋白質形成的致密衣殼；病毒基因組RNA分子則隱藏在衣殼內部[2]。

而AIDS則是人們常說的艾滋病，正式名稱是獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome），它是由艾滋病毒感染人體所引起的疾病。我們來簡單介紹一下，艾滋病毒是如何導致艾滋病發病的：艾滋病毒進入人體後，會利用外膜上的特殊蛋白質分子，精準地鎖定並入侵免疫細胞。接著，病毒將自己的RNA基因組釋放到免疫細胞內部，通過逆轉錄過程轉化為DNA，並整合到宿主細胞的基因組中。在免疫細胞內，病毒不斷複製、繁殖，最終導致免疫細胞的死亡，從而嚴重削弱了免疫係統。需要注意的是，艾滋病毒感染到艾滋病發病之間，往往有幾年甚至十幾年的潛伏期。這段時間內，病毒會在人體中持續複製，不斷破壞免疫細胞，最終導致人體免疫係統的徹底崩潰。到這個階段，各種原本看似人畜無害的病原體，從細菌到真菌，從寄生蟲到病毒，都會在人體中展示出驚人的破壞力，並最終導致患者的死亡。

自1980年代艾滋病開啟全球大流行至今，已經有超過8000萬人感染艾滋病毒，超過4000萬人死於艾滋病。特別是在艾滋病毒的發源地非洲，艾滋病毒在青壯年群體中的感染率動輒超過10%甚至更高，嚴重威脅了這塊古老大陸的社會和經濟發展前景。因此，阻斷艾滋病毒幹擾，掃除艾滋病威脅，既是重要的醫學問題，也是重要的社會問題。

對抗艾滋病毒的挑戰與藥物突破

而在對抗艾滋病毒的曆程中，盡管科學家們不斷嚐試突破，但麵臨的挑戰仍然很大。

目前，阻斷病毒感染最有效的辦法是開發疫苗。這種方案其實早有成熟的先例。比如，人類已經通過疫苗成功消滅了天花病毒的威脅，並且在全球範圍內大幅度減少了脊髓灰質炎病毒的傳播，根除它已近在眼前。但很遺憾的是，針對艾滋病毒的疫苗開發卻步履維艱，頻頻失敗。2009年，一款被人們寄予厚望的疫苗在泰國進行的RV144試驗中看到了部分預防效果，一時引起了巨大的輿論波瀾[3]，但後續的數據分析卻顯示，它的效果並不盡如人意；到2020年，一款設計思路類似的疫苗，又在南非進行的HVTN702中慘遭滑鐵盧[4]。事後歸因，研究者們認為，艾滋病毒的許多生物學特征，例如表麵結構、複製和感染方式等等，天然就是疫苗的克星。

既然疫苗這條路走不通，剩下的就隻有藥物了。客觀來說，過去三四十年間人類已經開發出了許多針對艾滋病毒的藥物，有的藥物通過抑製艾滋病毒的基因組RNA複製來阻止病毒擴散（逆轉錄酶抑製劑，例如齊多夫定）；有的抑製艾滋病毒的蛋白酶活動，從而幹擾艾滋病毒的組裝（蛋白酶抑製劑，例如利托那韋）；有的可以阻止艾滋病毒進入免疫細胞（例如恩夫韋地）。正是基於這些藥物的組合，誕生了著名的“雞尾酒療法”。這套療法由美國華裔科學家何大一在1990年代提出，將機製不同的幾種艾滋病藥物混合使用，以最大程度地抑製病毒活動，保護人體免疫機能[5]。

在雞尾酒療法的加持下，持續接受妥善治療的艾滋病毒感染者，可以獲得和常人相差不大的生活質量和預期壽命。但藥物存在的問題也很突出：和一針下去管很久的疫苗不同，藥物無法徹底清除艾滋病毒，需要終身按時按量服用。與此同時，患者還需要根據耐藥性和副作用去定期調整藥物組合。對患者來說，這無疑是巨大的經濟和生活負擔，在不發達國家尤其如此。

值得注意的是，在預防性的疫苗和治療性的藥物之間，還有第三條路取得了巨大的突破，那就是利用藥物進行所謂的暴露前預防（PrEP, Pre-Exposure Prophylaxis）。這裏我們先來簡單介紹一下，什麽是暴露前預防。這個詞的含義是，對於那些還沒有感染病毒、但生活在容易感染病毒的環境中的人，使用藥物來避免他們被感染。打個比方，如果一個女性尚未感染艾滋病毒，但她的配偶卻已經是艾滋病毒感染者，那麽前者就有可能在性生活中被後者感染。如果存在有效的暴露前預防藥物，前者就可以安全生活不被感染。說起來這個詞好像有點繞口，但我舉個例子你肯定就能明白：著名的流感“神藥”達菲（奧司他韋/oseltamivir），除了能用於流感治療，也能提供流感的暴露前預防。因此，在流感高發的季節，經常要和流感病人打交道的醫護工作者，就可以通過服用達菲來預防感染[6]。

實際上，說到這你可能很容易聯想到，如果將用於治療艾滋病的藥物在感染前就常規服用，也許能夠實現暴露前預防的效果。因為在艾滋病毒進入人體初期，病毒含量還非常低，隻要有效地阻止了病毒的複製和傳播，人體免疫係統就能有效識別和殺死數量有限的病毒。事實也確實如此，比如兩款已經批準上市的艾滋病暴露前預防藥物，TDF和TAF，就是這樣的工作原理。這兩種藥物都是由恩曲他濱（emtricitabine）和不同形式的替諾福韋（tenofovir）組成的複方製劑，二者均為艾滋病毒逆轉錄酶抑製劑。研究證明，隻要每天按時服用這些藥物，就能將艾滋病毒感染的風險降低99%。

這個思路聽起來似乎很美，但仔細琢磨一下則不然。讓一個健康人每天都按時吃藥、而且還是存在不少副作用的藥，本身就是個反人性的任務。一不留神就可能錯過服藥，再懶一懶可能就三天打魚兩天曬網了。更別提，和艾滋病感染者一起生活並不一定會被傳染——比如男女之間的陰道性交，感染風險甚至不到0.1%。在這種情況下，讓那些暴露在潛在危險中的健康人年複一年地堅持吃藥，確實是件很難做到的事。

說到這裏其實出路也已經非常明確了：暴露前預防這條路已經被證明技術上可行，唯一的問題是天天服藥反人性。那麽，如果能開發一款藥物，用一次，幾個月、幾年甚至更長時間內都能實現暴露前預防，那艾滋病的傳播問題在很大程度上就能被解決了。

來那帕韋：長效預防藥物的創新

可喜可賀的是，本期報告的主角來那帕韋正是這麽一款藥物。它由美國吉利德公司開發，最初的角色是一款艾滋病治療性藥物。但和上麵咱們討論過的幾類藥物不同，它的作用機製比較獨特，它能夠精準地嵌入艾滋病毒衣殼蛋白之間，阻止艾滋病毒顆粒的組裝[7]。2022年，美國藥監局批準了這款藥物上市，用於艾滋病患者治療。

與此同時，吉利德科學的研究者們還發現，這款藥物在人體中的清除速度很慢，半衰期很長，一次皮下注射能維持超過24周的有效劑量。這個發現，順理成章地向人們展示了來那帕韋作為一款長效暴露前預防藥物的巨大潛力。因此在2021年，吉利德同步開啟了多個3期臨床試驗，Purpose 1-4，測試來那帕韋作為暴露前預防藥物的作用。

幾個研究都是經典的隨機雙盲多中心臨床試驗，但針對的是不同的艾滋病高危群體。例如Purpose 1針對的是生活在非洲艾滋病高發地區的順性別年輕女性（也就是說受試者是女性，同時有男性性伴侶），而Purpose 2則包含多個類別：順性別同性戀男性（男性，且自認為男性，並有男性性伴侶）；轉性別男性和女性；以及非二元性別者（也就是無法用男女兩性進行自我定義的人），Purpose 4則針對吸毒者，等等。

2024年7月，Purpose 1的臨床數據率先發表於《新英格蘭醫學雜誌》[8]。沒有被艾滋病毒感染的超過5000名健康受試者按照2:2:1的比例分為三組，第一組每半年接受來那帕韋一次皮下注射、第二和第三組需要每日口服TAF或TDF。在1年觀察期內，TAF組有39人被發現艾滋病毒感染，TDF組有16人感染，感染率分別是2.92/100人-年和1.69/100人-年，和當地社會的基準感染率相差不大（2.41/100人-年）。而接受來那帕韋注射的人群實現了0感染，感染率顯著低於社會基準以及口服藥物。

2024年11月，Purpose 2 的臨床數據也發表於《新英格蘭醫學雜誌》[9]，並取得了類似的良好效果。3000多位健康受試者按2:1分組，前者接受來那帕韋注射，而後者需每日口服TDF。在觀察期內，第一組有2人感染，感染率為0.1/100人-年，而第二組有9人感染，感染率為0.93/100人-年。作為參照，當地的基準感染率約為2.37/100人-年。

一句話總結，這兩項臨床研究證明了隻需要半年注射一針，來那帕韋就能非常有效地預防艾滋病毒感染。相比每天吃藥的TAF/TDF方案，來那帕韋在提高患者依從性方麵有了巨大的進步，如果真能大麵積推廣和堅持使用，艾滋病的大流行真有可能被終結。另外值得注意的是，這個領域還不光是來那帕韋這根獨苗在耕耘。早在2021年，來自美國ViiV Healthcare公司的藥物卡博特韋（cabotegravir）已經獲批上市，每兩個月注射一針，也可以有效地實現艾滋病毒的暴露前預防[10][11]。一旦這層窗戶紙被捅破，未來更強力、更長效的暴露前預防藥物有可能還會出現。在我看來，如果能實現每年一針就高效預防，那推廣起來基本就沒有太大的技術障礙了。

當然，我們也需要知道，治理任何一種廣泛流行的傳染病，都不僅僅是一個藥物開發和醫學問題，更是社會治理的重大課題。艾滋病的大流行不太可能僅僅靠一款藥物終止，因為即便藥物真是神藥，生產、推廣、監督使用這款藥物還需要強有力的政府、完善的社會治理體係，以及長期深入的全球合作。相信經曆過新冠疫情的我們對此都感同身受。比如很容易想到的問題是，目前來那帕韋針劑的價格高達4萬多美元一年，絕大多數人根本無法承受；在廣大不發達國家和地區，注射劑分發需要的物流和冷藏設備大概率也不健全。還有，如何說服高危人群，特別是諸如吸毒者和性工作者這樣的邊緣人群願意定期接受注射液，也是個難題。要知道，使用避孕套是個更方便和便宜的阻斷艾滋病傳播的手段，但推廣起來照樣困難重重。

但考慮到人類確實通過自己的努力戰勝了天花和脊髓灰質炎兩個強敵，我們對人性和人類的未來，也許還可以抱有一些更加美好的期待。

好了，這就是本期巡山報告的全部內容。

參考文獻：

[1]https://www.hiv.gov/hiv-basics/overview/history/hiv-and-aids-timeline

[2]https://www.nature.com/articles/nrmicro2747

[3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0908492

[4] https://www.niaid.nih.gov/news-events/experimental-hiv-vaccine-regimen-ineffective-preventing-hiv

[5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7616996/

[6] https://www.cdc.gov/bird-flu/media/pdfs/2024/07/Oseltamivir-EUI-HCP_1.pdf

[7] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8188729/

[8] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2407001

[9] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2411858

[10] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101016

[11] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00538-4/fulltext