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803女生創造輝煌

(2021-12-10 16:41:25) 下一個

第130期

Editor's Note

八十年代初，中國科大女生與男生的平均比例為1:6，而803女生與男生的比例達1:2.4。803人才濟濟，女生群英薈萃，崔景榮更是其中的出類拔萃者。

The following article is from 禮來亞洲資本 Author 金淘沙揀

803女生創造輝煌

--崔景榮發明抗癌藥物的故事

導讀

在當代生物醫學史上，有很多輝煌的瞬間。它們可能是科研人員夢寐以求、苦苦追尋的那種時刻，是日積月累百轉千回後的刹那爆發，是山窮水盡柳暗花明時的豁然開朗。這些瞬間改變了科學技術的曆史進程，也挽救了無數人的生命。本文記錄了中國科大803校友崔景榮博士發明抗癌藥克唑替尼的心路曆程，也分享了她榮獲美國國家年度發明獎後，再度出發、再續輝煌的故事。

榮譽

2011年，傳來了803校友崔景榮博士及其輝瑞團隊被授予第38屆美國國家年度發明家獎(38th National Inventor of the Year Award.）的喜訊。

早在2006年，還有2011年, 景榮兩次榮獲輝瑞全球研發成就獎（Pfizer Worldwide R&D Achievement Awards）。

2011年，景榮獲得輝瑞革新獎（Pfizer innovation Award.)

2013年，景榮及團體被美國化學協會授予化學發現與發展的英雄獎（an honoree for the 2013 American Chemical Society’s Heroes of Chemistry Program for the discovery and development of Crizotinib. )

2013年，景榮是北美華人生物醫協會（CABS）首屆K. Fong Award 的得獎者。

景榮的開創性成就，是對開發出了肺癌精準醫療的第一款新藥克唑替尼的傑出貢獻。在此之前，肺癌的治療方法多為化療，幾十年沒有明顯的療效提升。克唑替尼大大提高了攜帶ALK基因變異的病人的癌症控製，開創了非小細胞肺癌精準醫療的先河。

在景榮這些令人目不暇接的成就後麵，有著怎樣的故事？

崔景榮和丈夫李一山2019年Turning Poing Therapeutics 上市時在紐約納斯達克交易所。

遷徙

來自陝西西安的崔景榮，於1980年考入中國科學技術大學近代化學係，5年本科畢業後，她又直接考入本校攻讀碩士學位。科大的8年不但讓她建立起高等化學的紮實基礎，也培養了她嚴謹的邏輯思維能力。

充滿致青春氣息的科大同學老照片，崔景榮（中，照片由當時的12係教工劉樂天提供）

1989年景榮赴美留學。她的先生李一山也是科大的校友。兩人於1994從俄亥俄州立大學（OSU）獲得博士學位，景榮學的專業有機化學，一山學的是生物化學。畢業後景榮先帶著不滿一個月的大女兒搬到了北加州，在加州大學伯克利勞倫斯國立實驗室做博士後研究。

一年以後，景榮從學術界轉到了工業界，進入北加州灣區的一家生物技術公司工作。在隨後的8年裏，她因為家庭或工作的關係，數次搬家，遷徙於南、北加州之間。

1999年，已在南加州聖地亞哥安家的景榮和一山，帶著兩個女兒又回到了北加州。一山進入加州大學伯克利攻讀MBA，而景榮則開始在南舊金山市的一家名叫Sugen的生物技術公司工作。

景榮加入Sugen時，Sugen和Pharmacia & Upjohn剛剛宣布並購協議。生物製藥公司之間的並購經常發生，或許會給並購雙方帶來新的契機和協同效應，但對在職的科研人員來說，卻意味著動蕩和不穩定。不過1999年的這次並購後，Sugen的運營還保持著相對的獨立，所受衝擊遠遠不及幾年後的第二場並購帶來的影響。

藥物獵手和設計師

被並購的時候，Sugen的一個科研項目是開發以c-MET為靶點的小分子抗癌藥。當時工業界一直在尋找靶向c-MET的小分子抗癌藥，然而眾多公司千辛萬苦卻罕有成功。和競爭對手相比，Sugen在c-MET項目上的優勢是他們的研發管線裏已經有了一係列的受體激酶RTK抑製劑，Sugen團隊以此為基礎，衍生出2號化合物，c-MET效果提高了許多。

景榮1999年加入Sugen後的第二年，成為c-MET項目的化學負責人。景榮帶領團隊用了一年的時間優化出3號化合物。3號的一個優勢是它的高選擇性，其抑製c-MET的效力比抑製其它蛋白激酶的效力至少高出50倍。

3號化合物在臨床前實驗的出色表現，確定了以c-MET為靶點治療多種癌症的可行性。但3號化合物的成藥性很差。景榮的下一個任務就是以其為模板，繼續調整其化學結構，找到分子量小、脂溶性降低、成藥性強的候選藥。

困境

“無法測量，就無法管理。” 如何判斷下一代化合物比母代化合物更有優勢？到了這個節點，景榮和她的團隊卻陷入了困境。無論他們怎麽改造或模擬3號，都無法再進一步優化其特性。幾個月過去了，他們還在優化3號。一個又一個的新化合物被設計、合成出來，卻又一個又一個被否定。2001年在挫敗中結束。他們還是看不到希望。按景榮的話來說，如果一個典型的小分子藥項目的發現階段為期4年的話，那其中有3年半是在挫折和失敗中度過的。

與大多數科研工作一樣，藥物的早期開發是“熬”出來的。日複一日的失敗和灰心好像烈日下漫無邊際、寸草不生的沙漠，炙烤著每個人的毅力和信心，而偶爾得來的勝利就像點綴於沙漠中的綠洲——寶貴而稀少，但又不能在此駐足太久。隊伍還要找到下一個綠洲，直至走出沙漠，到達目的地。

突破

事情的轉機發生在2002年的春天。那一天，景榮收到了盼望已久的、由Pharmacia在意大利的團隊提供的c-MET的激酶結構域（KD）結合了3號化合物的X射線衍射晶體結構。沒有共晶結構的數據，他們優化藥物結構的工作仿佛是在夜裏摸黑前行，隻能靠誤打誤撞，不能算是理性設計。但是獲得一個蛋白的結晶也是一項很艱難的工作：首先要表達、提純該蛋白，再不斷摸索適合該蛋白的結晶條件，最後需要大量的計算。這裏的每一步都不容易。

景榮忙完一天的工作後，帶著晶體結構的幾張圖回到了家中。全家吃完飯、收拾利索後，她坐在沙發上，看著兩個女兒在旁邊玩。過了一會兒，她拿出了那幾張圖，仔細端詳起來。女兒們的笑聲和嘰喳聲逐漸聽不到了，周圍的一切仿佛都已消失，世界突然靜了下來。她的眼中隻有在空間中錯落有秩、鋪展開去的分子、原子和三維激酶結構。

景榮看到的是世界上第一個c-MET激酶與抑製劑結合的三維結構，它揭示了c-MET獨一無二的非活化構象及3號化合物與之相結合的重要作用點。

一個想法在景榮的腦海中逐漸清晰。景榮感到既興奮又焦灼。她恨不得立刻回到實驗室，召集團隊，討論下一步的計劃。

她放下手中的幾張圖，從沉思中回到現實裏。屋內，脆語連珠，嬉笑依舊。窗外，月朗星稀，花濃香溢。2002年春天的這個晚上，讓景榮在不知不覺中完成了藥物設計上的一次脫胎換骨的飛躍。

動蕩中前行

2002年5月，按照景榮新思路設計的一係列化合物的酶學數據出來了。綠洲就在前方。

7月，景榮團隊設計了更多的化合物係列。他們委托一家公司去合成這些化合物，準備趁熱打鐵，沿著新方向深挖。

2002年7月15日，輝瑞宣布以600億美元的價格收購Pharmacia，並計劃用幾個月的時間完成並購整合。輝瑞看重的是Pharmacia的鎮痛和心血管藥，而對Sugen的管線項目並不重視。因此Sugen公司很有可能會被關閉。對每個Sugen的雇員來說，這一消息仿佛是晴天霹靂。大夥兒人心惶惶，開始四處投放簡曆，尋找下一步出路。

而此刻景榮領導的c-MET抑製劑正進入了關鍵階段。留給景榮團隊的時間也隻有這幾個月了——他們在和時間賽跑。這一情形讓人想起電影《泰坦尼克號》裏的一幕：四個琴師在沉船之際、混亂之中，仍專心致誌地拉好最後一支曲子。

《泰坦尼克號》裏感人的一幕（圖片來自網絡）

2002年12月，景榮團隊有幾個成藥性強的化合物顯示了很好的苗頭。他們挑選了一個數據最好的候選藥，開始進行動物實驗。

2003年2月，那個候選藥在小鼠實驗中顯示了良好的抗腫瘤活性，進一步堅定了景榮和同事們的信心。他們需要繼續打磨這個候選藥分子，將其結構進一步優化。但此時他們已經沒有時間了。

2003年3月，Sugen公司正式關門解散。其知識產權雖然由輝瑞接手，但是將近400個職員中大部分將另謀出路，流落江湖。

抉擇

在動物數據出來之後，景榮就麵臨著一個艱難的抉擇。是留在輝瑞，還是在北加州另找工作？輝瑞在北加州沒有工作機會。她要想繼續把c-MET項目做下去，需要向輝瑞在聖地亞哥的分部重新申請工作。一旦應聘成功，她需要搬回聖地亞哥。但如果不去輝瑞，很有希望的c-MET項目將被淹沒在輝瑞眾多的藥物管線項目中。隻有她在輝瑞，繼續把這個項目做下去，繼續宣傳這個項目的潛力，這個候選藥物才有可能在內部戰略調整、組合平衡時不被擠掉。它就像她的一個孩子。她怎麽放心把“孩子”交給別人呢？

但另一個選擇同樣讓她為難。景榮已經在灣區安家落戶——此前不久他們才搬進了新買的房子。而MBA畢業後的一山當時正在一家VC公司工作。兩個女兒一個6歲，一個9歲，兩人都很喜歡各自的學校和同學。北加州生物技術公司多如繁星，憑她的資曆，景榮可以很快地找到下一份工作。他們可以說是過著最美滿的生活。離開灣區去聖地亞哥工作意味著將打破這份美滿，顛覆目前的一切。

景榮最終還是去輝瑞聖地亞哥麵試了。不出意外，輝瑞給她發了聘書。但隨之而來的是夫妻之間的多次反複討論、甚至是爭執。一山堅決不同意景榮搬回聖地亞哥。他很喜歡目前的工作，回到聖地亞哥將很難再有類似的機會。而且一家人在灣區生活得好好的，甚至會越來越好。為了一個前途未卜的候選藥而犧牲這一切值得嗎？

景榮還是堅持要去輝瑞繼續這個項目。多次勸阻無效後，一山妥協了。他們賣掉了在灣區的房子。一山留在灣區租了間公寓。2003年的夏天，景榮帶著兩個女兒南下，再次把家安置在了聖地亞哥。

在之後的十年裏，一山幾乎每個周末都要往返於南北加州之間，與家人聚少離多。直到2013年，一山才從灣區完全搬回來。也就是在2013年，夫妻倆在聖地亞哥聯合創立了一家生物技術公司。此是後話，暫且不提。

和景榮一起離開灣區去輝瑞工作的還有跟她長期工作的兩位化學師。Sugen公司將近400名雇員中，隻有不到十分之一留在了輝瑞。

克唑替尼（Crizotinib）的誕生

景榮來到輝瑞後，繼續負責候選藥的分子優化工作。優化任何位置的任何基團都要設計、製備一連串的化合物，每一輪所需要合成的化合物都至少要有十幾個。

景榮和輝瑞的同事們在討論數據

圖片來源: Rockoff, J. D. (2013) How Computers Are Helping Drug Companies Find New Medications in The Wall Street Journal

2004年5月，景榮團隊完成了優化工作，確認了最終的候選藥分子——第63號化合物。從3到63的征程，實際上遠超過60個中間化合物，因為某一編號可能代表多個化合物，很多中間化合物並沒有編號，也沒有記載在文獻中。

63號的成藥性高，後來被命名為Crizotinib或克唑替尼。

2006年4月，克唑替尼進入一期臨床試驗。正如預估的一樣，克唑替尼顯示了良好的耐受性和安全性。

崔景榮攝於2016年

肺癌藥物賽可瑞（Xalkori）的上市

2007年，日本和中美合作的兩個團隊分別獨立地在非小細胞肺癌（NSCLC）中發現了驅動癌症的EML-ALK融合基因，克唑替尼可以抑製EML4-ALK酶，在理論上可以治療EML4-ALK陽性的非小細胞肺癌。在馬薩諸塞州綜合醫院（MGH）和科羅拉多大學的幫助和建議下，輝瑞決定將克唑替尼轉向ALK陽性的肺癌。

在一期臨床試驗中，克唑替尼在119名融合ALK基因陽性的NSCLC患者中取得了61%的客觀緩解率（也就是說，61%的患者中腫瘤或者完全消失，或者明顯萎縮）。在隨後的二期試驗中，克唑替尼在前136名融合ALK基因陽性的NSCLC患者中取得了50%的客觀緩解率。憑借這些數據，克唑替尼在2011年8月26日被美國FDA批準上市。

克唑替尼的商品名為賽可瑞或Xalkori。賽可瑞被認為是腫瘤藥物研發史上開發速度最快的藥物之一，從驅動基因的確認到靶向藥物上市隻有短短4年的時間。但其實在2007年前，克唑替尼已經經曆了7、8年的艱辛開發過程。

2011年10月，在賽可瑞上市啟動會議上，景榮和參加了臨床試驗的肺癌患者、輝瑞的同事的合影圖片來源：https://lifeandbreath.files.wordpress.com/2011/11/p1010423.jpg

賽可瑞上市的一個重要意義在於，它是個體化治療和精準醫療的理念在癌症中的成功應用。FDA在批準賽可瑞的同時，也批準了其伴隨診斷方法——由雅培生產的檢驗ALK斷裂的FISH檢測試劑盒。賽可瑞成為最早通過腫瘤分子標誌物決策、針對癌症患者亞群的治療方式之一。

2013年2月，賽可瑞獲得中國國家食品藥品監督管理局的批準，進入中國市場。從臨床試驗的數據看，賽可瑞可能更適合亞裔患者。在同等劑量下，賽可瑞在亞裔患者平均體內濃度比其他患者高。在臨床試驗中，亞裔患者對賽可瑞響應率更高，無進展生存期（PFS）更長。

2017年，賽可瑞全球銷售額上升至峰值，達到將近6億美元。

景榮不僅發明了第一代的非小細胞肺癌精準藥物克唑替尼，數年後，她又發明了第三代的勞拉替尼和第四代ALK抑製劑，開啟了非小細胞肺癌精準治療，長期生存的時代新篇章。景榮設計勞拉替尼的故事也非常具有傳奇色彩。以後有機會希望能把這段故事寫在另一篇文章中。

續寫傳奇

2013年10月，景榮離開輝瑞，和徹底回到聖地亞哥的丈夫一山聯合創立了Turning Point Therapeutics生物技術公司。作為科學創始人，她為公司設計、研發了四個新的候選藥，其中三個已進入臨床階段。

2019年4月，Turning Point Therapeutics在納斯達克成功IPO。在掛牌交易的第一天，公司的股票價格上揚61%。目前市值已超過40億美元。

景榮與一山在2019年Turning Point Therapeutics上市時的紐約納斯達克交易所

2020年6月，景榮從Turning Point Therapeutics辭去了所有職務。她創立的豐富管線為公司的發展奠定了良好的基礎。公司可以在專業人才的管理下完成臨床試驗，為癌症病人帶來新的希望。而她希望可以有更多的時間專注研究目前癌症藥物開發的盲點，開始下一個征程。

景榮麵向未來，再次出發

回顧過去，景榮對家人有很多歉疚。她說自己不是一個合格的母親，沒有花很多時間陪伴兩個女兒。即使在她們身旁時，她大部分時間人在心不在，腦子裏還會在琢磨藥物研發的事兒。她覺得自己非常自私，為了c-MET抑製劑項目執意南下，把先生孤孤單單一個人撂在北加州。

景榮的業餘愛好是徒步與瑜伽

或許正是由於她的“不合格”和“自私”，或許其實是她的專注和執著，景榮才能創造出一個接一個的傳奇，讓世界上成千上萬的患者受益。一個創新藥的誕生，不僅僅需要幾個輝煌瞬間，更需要堅持和犧牲、汗水與淚水。

【編後】其實，景榮是一個充滿愛心的媽媽，編者作為景榮的大學同學見證了她為兩個女兒的健康成長的付出。倆女兒也很有主見，雖然高中時理科成績優秀，但她們遵從內心的召喚，倆人都選擇了藝術設計學院，完成了大學教育。小女兒今年以年級第一名的成績從Art Center, College of Design Pasadena畢業，現在Netflix工作。

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