性腺和性激素研究的重要進展: 1893年ˉ1935年

（一）早期的研究的繼續發展 1893年，瑞吉斯（E.Regis）用卵巢提出物給動物作皮下注射，發現它可使受閹割的雌性動物的子宮、陰道免於退化、萎蓿。 1896年，德國生物學家克勞爾（E.Knauer）等發現了卵巢的內分泌功能，他用狗作實驗，證明移植卵巢可以防止閹割後的子宮萎縮。 同時，英國著名的生殖生理學家馬紹爾(F.H.A.Marshall，他著的《生殖生理學》在1910年問世，是第一部生殖生理學專著)。1905年在倫敦皇家學會報告了題為《對哺乳類生殖生理學的一些貢獻。第一部分∶卵巢是一個內分泌器官》的論文，預見到了卵巢的內分泌功能，報告中說∶“哺乳類卵巢除了產生成熟的卵子之外，還是一個內分泌器官，影響動物的全身代謝┅┅其分泌可能在所有時間或多或少地都有，但在重複出現的周期中的某些時候分泌量增多，引起了‘動情前期’和‘動情期’┅┅正是在這些時候┅卵子成熟，卵泡排卵，排卵之後，黃體形成，繼續分泌，這一黃體的分泌對於妊娠第一階段胚胎的著床和發育是不可缺少的”。馬紹爾等不發現，引起動物出現動情期的卵巢分泌物（就是後來確定的“雌激素”）和黃體分泌物（指後來確定的“孕激素”）不一樣。 1903年，福然克爾（L.Fraenker）發表了題為《黃體的功能》的論文，證明了黃體的存在對於維持早孕的重要性。 1905年馬紹爾等發現，閹割的雌性動物如接受了卵巢提出液的注射，可使子宮、陰道重新出現動情期的變化。 雖然“內分泌”這個詞是著名法國生理學家伯爾納（Claude Bernard,1813-1878）早在1855年所創用的，但伯爾納的“內分泌”這個詞來指肝髒把葡萄糖直接釋放到血液中去，與今天所指的內分泌腺分泌腺分泌激素並非一回事。現在所用的“激素”一詞，是1905年英國生理學家斯他林（Starling）引入的，用來指他們在1902年發現的一種真正的激素——“促胰液素”之類的“化學信使”（這是斯他林當年用的原詞）。 1909年潘德（N.Pende）創用“內分泌學”一詞，指對內分泌腺及其分泌的激素的研究。正是“激素”和“內分泌學”等新的科學概念的形成和確立，促使了對柏爾陶德傑出工作的重新評價，也推動了對睾丸和卵巢內分泌功能的進一步研究。 二十世紀初，1901年布恩（P.Bouin）、斯泰納赫(E.Steinach)等指出睾丸的“間質細胞”是分泌細胞；1903年羅瓦塞爾(G.Loisel)注意到間質細胞含脂肪顆粒，暗示睾丸內分泌物是脂類（甾體化合物如膽固醇等也可列入脂類）。1908年，瓦爾克爾(C.E.Walker)在英國《皇家醫學會記錄上》上發表了題為《睾丸對家禽第二性征的影響》的論文，他用公雞睾丸的鹽水浸出物重注射於正常的幼小母雞體內，觀察到雞冠的生長，1911年，帕查(A.Pezard)證實了在睾丸提取物中含具有生理作用的物質，這就為布朗-塞卡1889年的發現提供了第一個客觀證據。 然而，對於雄激素、雌激素和孕激素的突破屬於進展，是十多年後，在二十世紀二十年代和三十年代出現的。 （二）得到了性激素的結晶 任何重大發現，既有它的發展過程——猶如“量”的積累，又有它的關鍵性突破——就是“質”的飛躍了。對於性激素的現代研究，突破性的重大飛躍，出現在本世紀的二十和三十年代。那時，對性激素的種種新發現，象雨後春筍般地湧現。 1923年，美國解剖學家E.(E.Allen,1892-1943)和生物化學家多伊西(E.A.Doisy)從大母豬卵巢的卵泡液中證實雌激素（當時稱為“一種卵巢激素”）的存在，他們用小白鼠和大白鼠作實驗動物，將其雙側卵巢切除，再皮下注射卵泡液，在第一次注射40-80小時後，所有動物均表現出完全的動情期（用陰道塗片和子宮、陰道的組織學檢查證實）。 1925年，德國婦產科學家桑戴克（B.Zondek）等人，也從卵巢的卵泡中分離出“雌激素”（當時稱為“卵巢激素”）。 1927年，阿什漢（S.Aschheim）和桑戴克發現孕婦中存在大量雌激素，並從孕婦尿中提取出雌激素。這一重要貢獻常被譽為生殖內分泌學中劃時代的發現。一年後，他們提出了妊娠診斷試驗法，現在使用的診斷早孕的“青蛙試驗”就是由此發展而來。 1927年，美國的麥克吉(L.C.MacGee)從牛的睾丸中提取出雄激素（當時稱為“睾丸提取物”），證實它是脂溶性的，並將這一激素物質純化和濃縮到了相當程度，以題為《睾丸取物的生物活性》的著作，作為他在芝加哥大學的博士論文。隨後，進一步研究了這一睾丸提取物（“雄激素”）對附性器官和平共和第二性的作用。 1928年，德國的洛維(S.Loewe)等人發現尿中有雄激素。 1929年，美國的W.M.阿蘭(W.M.Allen)，當時隻有25歲，還是羅徹斯特大學的醫學生，便作為該校解剖學教授柯納（G.W.Corner）的合作者，完成了對黃體生理學的一係列研究。他們在1929年發表於《美國生理學雜?》的論文中，證實了孕激素（黃體酮，當時稱為黃體提取物）的重要生理作用，文中說∶“黃體的提取物包含有一種特殊的激素，這種激素的功能之一在於引起子宮內膜增生，以使子宮作好受孕的準備。”他們用這種黃體提取物給切除了兩側卵巢的兔子注射，使兔子的妊娠以維持。美國的多伊西，德國哥丁根的布特南特（A.Butenandt），稍後（1930年），荷蘭的拉闊爾(E.Laqueur)等，分別地從孕婦尿中提取出雌酮（一種雌激素）的結晶。 1930年，馬利安(G.F.Marrian)，1931年，布特南特等從孕婦尿中得到雌三醇（一種雌激素）的結晶；這種物質布朗(Browne)在1930年也從人的胎盤中得到。 1931年，布特南特首先從男人尿中得到了頭一個雄激素的結晶，不久之後，將此物質命名為“雄酮”。同年，布特南特指出了雌激素和膽固醇的關係。 1932年，美國的莫爾（C.R.Moore）等提出性激素生殖激素與月經周期的關係。 1934年，布特從人尿中提取出脫氫雄酮（一種雄激素）的結晶。 德、美等國布特南等；W.M阿蘭等；哈特曼(M.Hartmann)等；斯簸洛特(K.H.Slotta)等四組科學家同時分別地先後得到黃體酮的結晶。 瑞士的盧吉卡(L.Ruzicka)人工合成雄酮獲得成功，並確定了雄酮的結構式。 1935年，拉闊爾從公牛睾丸分離提純睾丸酮，得到了睾丸酮的結晶。 大衛 (K.David)等人也成功地得到了睾丸酮的結晶。 布特南特和盧吉卡等分別地人工合成睾丸酮成功。事實上，在生物體分泌的睾丸酮結晶得到之前，布特南特等便勝利地將其人合成了。 溫特斯泰納(O.Wintersteiner)等從妊娠馬尿中得到雌二醇，多伊西等從卵巢得過且過到雌二醇。雌二醇是人體內作用最強的雌激素。 到1935年為止，對於性激素的提取、純化、確定化學結構成及進行人工合成便大體完成。[其中有幾位諾貝爾獎的獲得者∶如 1928, Adolf Windaus;1939 Adolf F. J. Butenandt,]從二十年代中期到三十年代中期這十年內，必一激素研究上的飛速發展有一個顯著的特點∶ 不同的國家，那麽多研究工作者，不約而同地，幾乎在大體相同的時間，獨立地獲得了同樣的或類似乎的結果。這就極其有力地說明，科學技術的發現發明，決不是一兩個人的智力的偶然創造，而是生產發展、條件成熟、眾人努力的必然成果。事實上，在二十世紀二十到三十年代性激素的研究之所以得到突出的發展，至少和以下因素有關∶ 1）從十八世紀以來，特別是到了二十世紀初，人們對睾丸、卵巢的解剖生理學研究已有相當成就； 2）對睾丸提取物等有研究，在布朗-塞上的“返老還童”試驗之後，受到了很大的推動； 3）激素和內分泌學的科學概念已經提出，這一新興學科的出現，推動了對性腺內分泌物——性激素的研究，也為這種研究提供了更簡明切的理論指導； 4）已經有了一種簡便而準確的用於性激素實驗研究的定性以至定量的測定方法。1917年，施托卡德（C.R.Stockard,1878-1939）和帕帕尼可勞（G.N.Papanicolaou,1883-19262）創用陰道塗片的方法觀察 鼠的動情周期。緊接著，1920年，朗格（J.A.Long）伊萬斯(H.M.Evans)將這種方法應用於大鼠，1922年，E.阿蘭和多伊西應用於小白鼠，1923年，柯納應用於猴子。很快地，主要實驗動物的確定動情周期的陰道塗片法，都已建立。這種方法操作簡便，對於鑒定雌激素、孕激素的作用，是一強有力的工具，大大推動了對性激素的科學研究； 5）1815年發現了膽固醇，開始了對甾體的研究。到二十世紀初，甾體化學已經建立，為性激素的提取、純化、確定結構和人工合成，提供了很好的基礎。最重要的甾體化學溫道斯(A.D.R Windaus,1876-1959)年最重要的性激素研究家布特南特，都是德國哥丁根的科學家，他們還有承關係，布特南特是在溫道斯的指導下獲得博士學位的（1927年）。“甾體”這一有機化合物的名稱，就是溫斯在1903年提出的，用地芰皂寧（digitonin）能定量地沉澱多種甾體這一重要反應，也是溫道斯在1909年發現的； 6）有機化學和有機合成工業的發展，為性激素的提取得性激素的人工合成提供了技術基礎。而純的結晶物的取得以及人工合成品的生產，又為對性激素的生理作用的實驗研究和性激素的實踐應用，提供了可靠的物質保證。 從性激素發現的現代史的簡短回顧，可以看出，象對已有科學成就的學習和繼承（如睾丸提取物研究的數以百年計的經驗的吸取）；新的實驗方法的創造和運用（如陰道塗片法）；注意吸取鄰近域的新概念、新方法（如二十世紀初確立的甾體化學、內分泌學）；不同專業的科學工作的者的協作（如解剖學、組織學、生物化學、有機化學、內分泌學、生理學等方麵的工作者在性激素研究中的互相配合）等等，都是導致性激素這項二十世紀生物一醫學科學的重大發現的重要因素，也是值得我們吸取的曆史經驗。