河邊
相信的就是真實，難以置信的就是虛構。我隨便寫寫，你隨便看看
抗抑鬱藥物是不是還不如打水漂？
1. 為什麽有這一問？
新聞周刊今年二月發表的一篇文章 《 The Depressing News About Antidepressants 》 http://www.newsweek.com/id/232781/page/1 文中心理學家 Dr. Irvine Kirsch 對抗抑鬱藥物的療效提出了嚴重質疑。 醫者意也寫了博文《 年銷售額達 96 億美元的抗憂鬱藥被發現等同於安慰劑甚至不如》， http://blog.wenxuecity.com/blogview.php?date=201002&postID=15629 該博文介紹並讚同新聞周刊中 Kirsch 的觀點。
河邊不同意新聞周刊該文章的論據，推論和論點，但是欣賞 醫者意也認真討論並給出原文出處的做法。
2. 河邊的觀點是什麽？
河邊認為，抗抑鬱藥有大量基礎研究和臨床驗證證明是有效的，臨床醫生個人的經驗也符合。不能單憑紐約時報這篇媒體文章以及少數研究就全麵否定抗抑鬱藥的療效。為什麽河邊持這樣的觀點？河邊的觀點有沒有偏差？依據在哪裏？這樣的問題會有很多，回答和討論將需要很大的篇幅，容我慢慢寫來。在這裏先亮出自己的觀點，省得大家被繞進複雜的論證和討論中，不知道河邊到底想說明什麽。
3. 讀文章和介紹文章要全麵，不能斷章取義
即使單看新聞周刊文章的標題，也是《關於抗抑鬱藥物的令人抑鬱的消息》，而不是“大曝光：抗抑鬱藥還不如安慰劑”。 Kirsch 至少承認抗抑鬱藥提高了 Ham D 指標 1.8 分 （共 54 分， Hamilton Depression Scale ，簡稱 Ham D ， http://www.encyclopedia.com/doc/1G2-3405700187.html ），雖然後來他把這點提高武斷地歸為安慰劑效應。在這裏我說他武斷，是因為他沒有數據支持，隻是根據想當然進行推論和解釋。 Kirsch 總算承認，對於很嚴重的抑鬱症，抗抑鬱藥是有效的。 Kirsch 還說，抑鬱症病人不能隨便停藥，要聽自己的醫生的話。他這麽說還算明智，因為要是他全盤否定抗抑鬱的療效，如果抑鬱患者看了他的文章自行停藥，出現停藥反應，或者抑鬱症狀加重甚至自殺了，他很可能陷入官司。
4. 應該相信誰？主流媒體還是專業雜誌
Newsweek 是美國第二大周刊，應該說是主流媒體了。但是，主流媒體說的就一定對嗎？大家都知道媒體是多麽喜歡嘩眾取寵，喜歡投讀者所好，容易受政治影響。河邊現在正在做的就是精神科的臨床工作，上班每一天都在看抑鬱症病人。如果本領域有什麽突破性的進展的話，即使河邊沒有注意到，河邊的同事們也會議論紛紛。但是，在看到這一篇新聞文章前，河邊沒有聽到這方麵的討論。現在，在精神醫學領域，有很多熱點話題，比如美國醫療改革，比如保險公司對精神疾患的付費區別對待，比如科學教（ Scientology ）對精神科學的敵視，比如心理學家有沒有資格開處方，比如抗精神病藥物在老年癡呆患者中的使用，比如兒童躁狂抑鬱症過度診斷問題，比如抗抑鬱藥物引起年輕病人增加報告自殺想法問題。最後那個自殺話題，我曾在科裏做了一次文獻匯報，並寫了一篇博文《殺人的美國食品藥物管理局》 http://blog.wenxuecity.com/blogview.php?date=200905&postID=8519
作為精神科醫生，我們需要看美國精神醫學會（ APA ）的雜誌。有時候頂級醫學雜誌 NEJM 上出現一篇有關精神醫學的文章，比如去年有一篇談到抗精神藥物的心髒傳導副作用，我們趕緊奔走相告。有一次電視上出現討論兒童躁狂抑鬱症過度診斷問題，我們的住院醫培訓主任（ PD ）趕緊給我們發 Email ，讓我們都上網去看。我覺得，我們很重視新聞或精神醫學的進展，我們也沒有故意忽視大眾媒體。新聞周刊的這篇文章沒有在我周圍引起什麽反響，我以為是因為它的依據不足，份量不夠。
5. 聽一聽反對的聲音
不是說反對的聲音就一定對，但是聽一聽反對的聲音，比較容易發現原作的問題，避免出現偏聽則暗的情況。對於 Kirsch 提出的抗抑鬱藥比安慰劑好不了多少的說法， 在醫生中有很多反對的聲音。醫生們認為現在的醫學是循證醫學，這些藥物的有效性都是經過驗證的。如果所有的驗證都能用安慰劑效應駁倒，那還驗證什麽勁兒的。不錯， FDA 隻需要兩個 trial 證實藥物有效就可以；不錯，隻要有統計學意義就可以，哪怕其實作用很小；不錯，有些 trial 失敗了，而一般醫生沒有看到失敗的 trial 的報告。但是，這些都不能否定藥物的療效。做過藥物驗證或類似的科研的人都知道，研究的結果沒有顯著差異並不等於實際沒有顯著差異，有可能是試驗的設計不夠合理，樣本量不夠大，或者試驗樣本的選樣有問題等等。
在科研中，沒做出期待的結果，可以重新設計實驗，采用新的方法，增加樣本量等等，最終獲得陽性結果。沒有人會批評一個基礎實驗研究者失敗了九次，第十次終於證實了自己的想法。人們反倒會說，看，多麽執著，屢敗屢戰，終成正果。但是，到了藥物驗證標準就不同了，雖然成功了兩次，但是在成功之前做的研究如果有沒顯示陽性結果的，總要被挖出來進行抨擊。
在此順便提一句，中藥在美國難以通過驗證，很多中醫中藥的支持者非常生氣，認為我們的中藥祖祖輩輩用了幾千年了，多少醫生和患者證實它們是有效的，美國人怎麽就那麽死心眼，不能相信我們的經驗呢。大家看一看這裏的雙重標準，對西藥是嚴格要求，百般挑刺，對中藥則網開一麵，不但不做臨床驗證，連安慰劑效應都不提。
有個叫 Peter D. Kramer 的醫生，專門寫文章討論新聞周刊 Kirsch 的觀點以及相關的 JAMA 文章（參見 Antidepressant Drug Effects and Depression Severity ， http://jama.ama-assn.org/cgi/content/short/303/1/47 ）。 Kramer 認為 JAMA 文章和 Kirsch 的研究是很弱的研究。（參見： How Do Antidepressants Work? Newsweek Gets It Wrong http://www.doublex.com/blog/xxfactor/how-do-antidepressants-work-newsweek-gets-it-wrong ） Kramer 認為 Kirsch 作為一個心理學家，僅僅根據對於安慰劑效應的分析就得出抗抑鬱藥物無效的結論是很不嚴謹的。
在此，河邊不想占用篇幅詳細討論 Kramer 的文章，有興趣的讀者可以自己去看。寫本文時，河邊人肉搜索了一下，發現這個 Kramer 很活躍，有爭議，而且經常出語驚人，比如最近他還提到在引用水中加鋰有可能導致大家心理穩定。
6. 關於血清素與抑鬱症
血清素水平低引起抑鬱症，最常用的抗抑鬱藥是 SSRI 類，能夠增加血清素水平，所以能夠治療抑鬱症。但是，在歐洲有一個叫 tianeptine 的藥物，抗抑鬱療效跟 SSRI 類藥物差不多，卻降低血清素水平。這一點引起了 Kirsch 的關注，如果不同的藥物分別增加或降低血清素水平，卻都能治療抑鬱症，那我們關於抑鬱症患者血清素降低的說法豈不是要動搖？
這個還真有點兒難解釋。為此，河邊上網查了查，本來以為會查到很多文章，結果沒有幾篇。這說明這個難題好象並沒有在美國引起多大的重視，不象 Kirsch 以為的那樣大不了。畢竟，這個藥沒有在美國得到批準，美國人反正也不能用，討論它幹什麽。討論這個藥物的主要意義是理論意義，就是抑鬱症與血清素水平降低到底有沒有關係。有興趣的讀者可以自己去搜。如果懶得去搜，那麽上麵那篇 Kramer 的文章講到一些，下麵幾篇文章裏有一些關於血清素在抑鬱症中的機理，以及關於 tianeptine 的介紹，可以作為閱讀的引子。
http://en.wikipedia.org/wiki/Tianeptine
http://www.tianeptine.com/downstream.html
http://www.acnp.org/G4/GN401000094/CH092.html
河邊認為，解釋這個問題需要考慮幾個問題，一個是血清素並不是影響抑鬱症的唯一神經遞質，其它的如 dopamine ， norepinephrine, NMDA 等也很重要；一個是除了考慮受體水平，還要受體下遊的神經內分泌反應；一個是血清素有不同受體，血清素在體內的分布是不均衡的。應該說這是一個很複雜的基礎研究和 Translational 研究的問題，應該進行嚴肅的研究，而不是把這個問題當成發現了新大陸，或者按照 Kirsch 的說法“皇帝的新裝”，拿來當成重磅炸彈對抗抑鬱藥物進行轟炸。
6. 抗抑鬱藥的用法
Kirsch 提出，對於輕症和中度抑鬱，進行心理治療就很好，不要用藥，重症的才用抗抑鬱藥物，這其實根本就不是什麽了不起的新觀點。我們現在對於抑鬱症的治療，重症的要用藥物治療，同時結合心理治療。藥物起效需要 6-8 周，但是心理治療起效更慢。而且，有些病人病情特別重，一點兒動力都沒有，你跟他約好來做心理治療他到時候都不會來，這樣的病人如果不給藥，隻是進行心理治療是一句空話。
有三個關於心理治療的誤解需要指出來。一個是認為凡是醫生進行藥物治療就不進行心理治療。事實是醫生除了開藥，也要跟病人談話。雖然由於沒有進行正式的心理治療，時間比較短，但是這種談話對病人也是一種治療，這是很多非精神科的其它專科醫生做不到的。第二是認為心理治療沒有副作用。其實如果治療不得法，心理治療一樣有副作用，比如病人可以抑鬱加重而自殺；再比如有些 conversion disorder 的病人，你如果不解決他內心的衝突，那麽就會出現治好了偏癱又出現失明的情況。第三是心理治療師水平參差不齊，即使是同一個治療師，有可能適合治療某些病人但卻治療不好另一些病人。心理治療方法門派眾多，如何衡量療效並沒有一個公認的標準。在這一點上，心理治療比藥物治療的療效評價更有爭議。
對於中輕症的抑鬱症，我們可以考慮隻使用心理治療，不用藥物治療。但是這不等於說藥物對於輕中度抑鬱症沒有效果。我們一般也要考慮病人的意見，有些病人喜歡 Magic Pills ，有些病人則盡量不想用藥。尊重病人的意見，這是希波克拉底誓言裏的一項，叫做自主權（ autonomy ）。
7. 抑鬱症治療標準（ guidelines ）
在美國，醫生給病人看病要按照 guideline 來行事，這一點本身是不是完美可以另行討論，但是必須遵守。就象法律，不管定得對不對，一旦定了就必須執行。隨便不執行法律社會就亂了。對於不合理的法律，應該通過立法的途徑予以改變。治病的 Guideline 也是這樣。醫生如果不按治療標準看病，出了問題病人可以告醫生。不合理的治療標準可以隨著新的證據的出現進行修改。作為一個治療標準，不可能年年都改變，也沒有必要年年都改變，改變的太快大家就無所適從了。如果有幾項研究發表在質量足夠好的幾個雜誌上，分別證實一個新的觀點，醫生也可以拿來作為新療法的依據，但這是針對比較困難的病例。普通的病例按照治療準則治療就可以了。
下麵給出一些關於抑鬱症（ MDD ）治療的 guidelines ，最廣泛采用的是 APA 在 2000 年製定的 APA Guideline 。有些更新的 Guideline 的權威性不如 APA Guideline ，而且往往也把 APA Guideline 列為參考目錄。還有一些網站給出的 guideline 隻是把 APA Guideline 變得更容易使用。 Star*D 研究是 NIMH 最大規模的藥物驗證，凡是講 MDD 治療的人都要提到這項研究。上麵提到的 JAMA 文章，以及 Kirsch 在 1998 年開始的薈萃研究跟 STAR*D 相比，從實驗設計的嚴謹性，到規模都不可同日而語。按河邊個人的體會，那類零星的研究起碼得有幾十個才能拿來跟 STAR*D 比。
8. 背後動機問題
Kirsch 在精神醫學領域不受歡迎， Kirsch 以及其支持者認為這正說明 Kirsch 戳穿了“皇帝的新衣”的謊言。河邊以為，不受歡迎不等同於獨自占有真理，不受歡迎更大的可能是自己的理論站不住腳。沒有依據地揣測背後動機不是一個好習慣，但是下麵我要提到，既然 Kirsch 可以揣測他人的背後動機，那麽也讓我來揣測一下 Kirsch 自覺或不自覺的背後動機。河邊以為， Kirsch 至少有一個動機是因為自己不是 MD ，不能給病人開藥，所以喜歡強調心理治療的優勢，故意挑藥物治療的問題。
9. 抗憂鬱藥年銷售額達 96 億美元錯了嗎？
新聞周刊的文章裏提到抗憂鬱藥年銷售額達 96 億美元，似乎這本身成了罪狀。如果藥物不掙錢，藥物無效就不是問題了嗎？關鍵的問題是藥物有沒有效果，現在特意把 96 億美元的事情拿出來煽情，明眼人一看這就不是嚴謹科學論文講道理的辦法。
河邊是做醫生的，河邊有時候也嫌藥物太貴病人買不起，但是河邊理解藥廠定價為什麽不能降低。一旦專利過期，一片藥的製造成本其實很低。為什麽品牌藥物的價格可以高幾倍甚至幾十倍？這裏其實有一個先期投入的問題。一個藥物從動物實驗到誌願者實驗，到小規模臨床試用，到最後成為一個公認有效的藥物，要經曆二三十年，耗資無數。並不是每個研發的藥物最後都能成功。有的藥物在試驗過程中出現嚴重副作用，比如 triglitazone 本來是個非常有前景的抗糖尿病藥物，由於出現嚴重的肝功能損害，沒有得到 FDA 批準，前期的準備工作就算全白幹了。如果一旦藥物得到批準就得把價格降下來，那麽藥廠無法收回成本，就無法進行以後新藥的研究，醫藥就不能進步，最終倒黴的還是病人。
藥廠確實在賺錢，不賺錢誰辦藥廠？但是 96 億不都是藥廠賺的錢，研發和製藥都需要資金。河邊無意為藥廠辯護，但是藥廠掙不掙錢跟抗抑鬱藥是否有效根本就是兩碼事。非要把這兩個問題拽在一起談，我認為是不科學的。
10. 抗抑鬱藥物治療抑鬱症是一個騙局嗎？
Kirsch 把自己當作正義的一方，挑戰整個製藥業和精神醫學界，認為所有的人都故意誇大抗抑鬱藥物的療效，並指出這一切都是因為那 96 億的銷售額。這種“ Me against the world ”（我對抗整個世界）的想法不象一個科學家應做的科學取證工作。我個人很難相信那麽多正直的醫生和研究人員都那麽不道德地參加一場大騙局，或者笨到看不出這是一個大騙局。所以，河邊的結論是，抗抑鬱藥物治療抑鬱症是有效的，特別是針對重症，必須使用藥物治療。抗抑鬱藥物治療抑鬱症不是一個騙局。那麽什麽是騙局？我不得不懷疑， Kirsch 等人是在製造一場騙局。
據我分析， Kirsch 等人這場騙局的動機有可能在幾個層麵，如前所訴， Kirsch 作為沒有處方權的心理學家，本能地願意相信心理治療的神奇作用，故意貶低藥物治療。另外，不排除 Kirsch 等人嘩眾取寵，急於成名的心理。還有，現在美國進行醫改了，醫療費用高昂而且年年增長是個大問題。從政府角度講，非常希望能有一個什麽降低費用的突破點。現在有人指出抗抑鬱藥物無效並且獲取暴利，正好投政府所好。但是，有效的就是有效的，病人需要的就是需要的。因為政治的考慮而非把有效的說成無效的，不但站不住腳，也是非常不道德的。要知道，重症監護病房（ ICU ）花的錢也很多，那我們找個人來說隨便做個很濫的研究，然後在新聞周刊上說 ICU 治療根本沒有效果，建議所有醫院都把 ICU 撤了不就省錢了？讀者可能笑了，說 ICU 怎麽能撤，那病人不就慘了。 ICU 不能撤，為什麽抗抑鬱藥就能隨便被說成是沒有療效，飽受抨擊？政府沒有錢了，窮瘋了，什麽瘋事都幹得出來，什麽瘋話都說得出來。加州不是說過沒錢了，要把犯人放出來，要把大麻買賣合法化？這是一個什麽樣的政府，良心安在，天理安在？
話題扯遠了，抱歉。總結一下，河邊以為， Kirsch 等人關於抗抑鬱藥物療效的研究非常粗糙，有可能有其個人或政府的背後動機。河邊認為，抗抑鬱藥物在抑鬱症治療中不可或缺，抗抑鬱藥的療效是經過大量研究驗證的。關於抗抑鬱藥物作為一個總體有沒有療效的問題應該是一個學術問題，不應作為新聞或政治問題。具體到病人的治療，應該根據現有的 guideline ，根據自己醫生的意見決定是否使用抗抑鬱藥，使用哪一種。每個病人的治療方案都應該針對自己的具體病情，聽自己醫生的，不能聽網上隨便一個什麽人說點兒什麽就跟風。作為一個學術討論，抗抑鬱藥物到底是否有效，建議讀者也不要盲聽任何人或河邊一人的意見，而是要自己去查一查資料，自己做獨立的思考。
參考文獻：
http://www.psychiatryonline.com/pracGuide/loadGuidelinePdf.aspx?file=MDD2e_05-15-06
PRACTICE GUIDELINE FOR THE Treatment of Patients With Major Depressive Disorder Second Edition
http://www.wyeth.com/resources/minisites/effexor/docs/apa-practice-guidelines.pdf
Supplemental and Measurable Guideline for the Treatment of Major Depressive Disorder
https://www.ubhonline.com/html/guidelines/preferredPracticeGuidelines/pdf/supplmajrdepr.pdf
http://www.pdhealth.mil/guidelines/downloads/Major_Depressive_Disorder.pdf
Star*D
http://www.edc.pitt.edu/stard/public/slides1/CINP%20SLIDES%20-%20STARD_files/frame.htm
河邊寫文章隻為掙點擊，謝謝欣賞。
Right now, PET and fMRI are mainly used in research.
報道文章沒提如何治療抑鬱病、但是、看完此文後的感覚是、提高頭脳血液流量會不會改善抑鬱病狀、比如採取體育活動等方式。