全球首款漸凍症基因療法Tofersen 作用機理

全球首款漸凍症基因療法Tofersen 作用機理

震撼！全球首款漸凍症基因療法Tofersen精準靶向SOD1蛋白，國內重磅獲批！

發表時間：2024-10-11 訪問次數：3142

2024年10月8日，國家藥品監督管理局（NMPA）宣布渤健生物科技（上海）有限公司生產的托夫生注射液（Tofersen）在中國正式獲批上市。作為全球首款針對SOD1基因突變的漸凍症（ALS）基因療法，Tofersen通過靶向並降解SOD1 mRNA，減少突變SOD1蛋白的生成，延緩神經元退化，改善患者生活質量。在生物醫藥領域，肌萎縮側索硬化症（ALS，俗稱“漸凍人症”）一直被認為是最難攻克的神經退行性疾病之一。ALS患者因運動神經元的逐漸退化，導致全身肌肉無力、萎縮，最終失去行動和說話能力。這種疾病的快速進展和高致殘率使得大多數患者的生存期不超過3到5年。雖然傳統治療手段對緩解症狀效果有限，但隨著基因研究的突破，科學家們發現了ALS的某些致病基因，並據此開發了精準靶向的治療藥物。此前，Tofersen已在美國獲批，本次國內上市標誌著中國漸凍症基因治療領域取得重要突破，為特定ALS患者帶來新的治療選擇和希望。

ALS的基因密碼：SOD1突變

ALS的病因複雜多樣，其中約2%的患者攜帶超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變。該突變導致SOD1蛋白異常堆積，形成有毒的蛋白質聚集體，進而引發神經元的退化與死亡，加速疾病進展。正常的SOD1蛋白由153個氨基酸組成，通常以二聚體形式存在，其結構中含有銅（Cu）和鋅（Zn）兩個金屬離子結合位點。銅離子參與清除超氧陰離子（O??），將其轉化為過氧化氫（H?O?）和氧氣（O?），鋅離子則幫助維持蛋白質的結構穩定性。此外，SOD1內部的二硫鍵（Cys57-Cys146）對蛋白折疊和功能至關重要，這些特征共同保證了SOD1在維持細胞氧化還原平衡和保護細胞免受氧化應激損傷方麵的正常功能。

然而，當SOD1基因發生突變時，突變的SOD1蛋白不僅喪失了清除活性氧（ROS）的能力，還可能形成不穩定的聚集體，損傷神經元中的線粒體和內質網等細胞器。這些聚集體會引發氧化應激、內質網應激和線粒體功能障礙，最終導致神經元功能紊亂和死亡。目前已確認超過180種SOD1突變與遺傳性ALS相關，突變形式各異，其致病機製主要包括蛋白質錯誤折疊、聚集以及細胞器損傷。因此，針對突變SOD1蛋白的靶向治療（如反義寡核苷酸療法）成為了ALS治療的重要研究方向，為攜帶該基因突變的患者提供了新的治療希望。

由於SOD1基因突變是ALS的重要致病因素之一，針對SOD1蛋白的靶向治療已成為ALS研究的關鍵方向。目前主要的治療策略包括反義寡核苷酸（ASO）療法和基因編輯技術。ASO藥物（如Tofersen）能夠靶向並降解突變的SOD1 mRNA，減少SOD1蛋白的生成，從而減輕其對神經元的毒性作用，延緩ALS的病情進展。基因編輯與沉默技術（如CRISPR/Cas9）則可以通過特異性編輯或沉默突變的SOD1基因，阻止其表達，減少有毒蛋白的生成。除此之外，其他潛在治療策略還包括通過藥物穩定突變SOD1蛋白的結構或清除已有的毒性聚集體，以進一步減少其對神經元的損害，為ALS治療提供更多可能性。

Fig 1.人類 SOD1 蛋白示意圖，突出顯示錯誤 SOD1 表位映射區域 (a) 5 個測試的錯誤折疊/構象 SOD1 特異性抗體結合區域的線性表示。 (b) 3D 蛋白質結構表示，突出顯示錯誤折疊/構象 SOD1 抗體的結合區域。

 

Tofersen的工作原理：基因靶向幹預，阻斷病因

Tofersen是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，它通過與突變的SOD1基因mRNA結合，促進其降解，阻止其翻譯為蛋白質，從而減少突變SOD1蛋白的生成，減輕其對神經元的毒性作用。具體來說，Tofersen能夠精準識別SOD1基因的突變序列，並與之結合，通過促進SOD1 mRNA的降解，阻止其轉譯為蛋白質，降低突變SOD1蛋白的水平。隨著突變SOD1蛋白水平的下降，其在神經元中的堆積減少，從而減輕了對神經元的毒性，延緩了ALS的病情進展。這種從基因層麵切斷病因的治療策略，使Tofersen成為了少數能夠針對ALS基因突變進行精準治療的藥物之一。

Fig 2.Tofersen作用機製

臨床試驗，挑戰與希望並存

Tofersen的開發曆經多個階段的臨床試驗，從早期的I/II期到後期的III期，始終致力於驗證其安全性與有效性。在臨床試驗中，Tofersen表現出了顯著的療效，包括顯著降低脊髓液中的SOD1蛋白水平，這表明藥物能夠成功靶向並抑製SOD1蛋白的生成，從而減輕突變SOD1對神經元的毒性作用。同時，Tofersen還能夠延緩疾病進展，一些患者在治療後病情進展速度明顯放緩，肌肉萎縮、無力等症狀的惡化速度減慢。然而，Tofersen的療效因患者個體差異而存在顯著變數，部分患者症狀顯著改善，而另一些患者的反應則不如預期。因此，其長期療效仍需通過更大樣本量的試驗進一步驗證。2023年4月，Tofersen獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的加速審批，用於治療SOD1基因突變型ALS患者。這一批準主要基於其在降低脊髓液SOD1蛋白水平方麵的療效，而非臨床症狀的改善。因此，FDA要求在藥物上市後繼續進行長期隨訪研究，以進一步評估其在改善臨床症狀方麵的療效和安全性。

Tofersen作為全球首款針對SOD1基因突變的肌萎縮側索硬化症（ALS）基因療法，為這一罕見且致命的神經退行性疾病提供了新的治療選擇。它通過精準靶向並降解SOD1 mRNA，從基因層麵阻斷了突變蛋白的生成，有效延緩了ALS的病情進展。盡管其療效因患者個體差異而存在變數，但Tofersen的上市標誌著ALS基因治療領域的重要突破，為未來的精準醫學和基因靶向治療奠定了基礎。隨著更多的臨床研究和長期隨訪的進行，我們期待能進一步驗證其長期療效和安全性，並不斷完善治療策略，造福更多ALS患者，提升他們的生活質量與生存希望。

 

AntibodySystem SAS公司提供了多種與神經退行性疾病及肌萎縮側索硬化症（ALS）研究相關的產品，包括蛋白、抗體等相關產品。這些產品為研究人員提供了有力支持，幫助深入研究ALS中關鍵蛋白（如SOD1、TDP-43、FUS和C9orf72）在疾病進展中的作用機製，包括它們在神經元功能障礙、蛋白質聚集以及細胞器損傷中的作用，進一步探索這些蛋白作為治療靶點的潛力。

 

 

Proteins
Catalog No	Product Name
YHB86001	Recombinant Human SOD1 Protein, N-His
YHG42201	Recombinant Human TDP43 Protein, N-His
YHG42202	Recombinant Human TDP43 Protein, N-His

 

Antibodies
Catalog No	Product Name
RHB86001	Anti-Human SOD1 Nanobody (SAA1203)
VHB86001	InVivoMAb Anti-Human SOD1 Antibody (AP-101)
RHG42201	Anti-Human TARDBP/TDP43 Antibody (3H)
PHB86001	Anti-SOD1 Polyclonal Antibody
RHG42204	Anti-TDP43 Antibody (L95A/42)
RHG42202	Anti-TDP43 Antibody (N339/33)
RHG42203	Anti-TDP43 Antibody (N339/35)
PHG42201	Anti-TDP43 Polyclonal Antibody
RHG42205	Anti-Human pTDP43(Ser403/Ser404) Antibody (SAA2033)

參考文獻：

[1]Appel, Stanley H, and Jason R Thonhoff. “Barriers to Tofersen Therapy for Variant SOD1-Mediated ALS.” JAMA neurology, 10.1001/jamaneurol.2024.3331. 7 Oct. 2024, doi:10.1001/jamaneurol.2024.3331

[2]Haberkamp, Marion et al. “Tofersen for SOD-1-associated amyotrophic lateral sclerosis.” The Lancet. Neurology vol. 23,8 (2024): 772-773. doi:10.1016/S1474-4422(24)00259-X

[3]Paré, Bastien et al. “Misfolded SOD1 pathology in sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis.” Scientific reports vol. 8,1 14223. 21 Sep. 2018, doi:10.1038/s41598-018-31773-z