我欲載之空言
北美時事曆史縱橫談
早老性癡呆症，英文是Alzheimer Disease（AD）， 是嚴重影響世界4千萬人口的日常起居生活和思維的一種最嚴重的神經退行性疾病。而11月23日對世界上所有關心早老癡呆症研究和治療的人來說都是沉重的一天。因為在這一天美國的神經藥物研發巨頭禮來（Eli Lilly）正式宣布，一度被醫生家屬和患者寄予厚望的新藥solanezumab在大型臨床試驗中失敗，完全沒有減緩早老癡呆患者病情的發展，哪怕這些病人在用藥前隻有輕度的認知能力退化。
我自己最早接觸到“早老癡呆”這個概念的時候還是20年前在國內當研究生的時候。當時我們實驗室主要研究的一個分子被一些國外非主流的研究猜測可能和早老癡呆症的病理發展有關。為了跟風追蹤所謂“國際先進的研究方向”，我的導師也在國內的學術刊物上發表了一篇綜述，探討了這種分子用於早老性癡呆症的可能性，反正發這樣的文章就如同灌水，多這一篇不多，少這一篇不少，你隨便那麽一寫，別人也就是隨便一聽，沒有多少人當真。直到有一天導師的辦公室忽然有兩位不速之客千裏迢迢前來造訪，我們才知道真是說者無心聽者有意。原來他倆是南方一家大醫院的神經科臨床大夫，長期對晚期老年癡呆症的治療束手無策深感困擾。一個偶然的機會讀到了我的導師在這方麵的大作，又看到導師堂堂衛生部新藥評審會委員的名頭，就利用出差北京的機會敲開了我們這所知名學府的大門。我當時作為研究生也參加了座談，對當時導師幾分興奮但是更多慚愧的神情記憶猶新。這兩位大夫對新藥的研發批準的標準顯然是一無所知，雄心勃勃地和我們探討如何把我們研究的這種分子用於治療病人。導師一方麵不能誤導他，另一方麵也不願意澆滅他們對於我們研究課題的一腔熱情，就隻好虛與委蛇打哈哈：“我們的分子也許有效，但是如何從口服進入大腦嘛還是一個難題”。 大夫們窮追不舍：“我們可以考慮顱腦注射直接給藥”。我聽得目瞪口呆。一個尚處於基礎研究的分子，沒有動物毒理試驗，沒有藥物代謝代動力學數據，沒有任何有效性的證據，醫生們就能想到顱腔給藥這樣對人體創傷極大的手段。這一方麵說明的當年我國臨床醫師的基本科學素養有待加強，另一方麵他們拯救病人的拳拳之心殷殷之情，真是溢於言表。看到一個尚不成熟的想法，居然就能想到“顱腔給藥”這樣土法煉鋼的手段，看來末期老年癡呆患者狀況之淒慘絕望，竟逼得大夫幹脆要把死馬當成活馬醫了。
我對早老性癡呆症真正的切身之痛來自於我二伯的不幸去世。我父親家裏都是廣東人，在家鄉過了一輩子。隻有我父親早年赴京深造，常年在北方工作，和老家人都疏遠了，隻有我這個二伯，也就是父親的二哥，和我家的來往最多。我記得上世紀80年代初那幾年，包括即便北京在內的北方地區普遍還是很窮，但是廣東的深圳佛山都開始借著改革開放的東風“抖”了起來。特別重兄弟之情的二伯從佛山出差到北京來看父親，看到我們一家四口擠在很小的房間裏，我和姐姐湊在12寸的黑白電視機前盯著充滿了白點雪花的屏幕看。於是他給我家帶了一台24寸的彩電來，我們蹦啊跳啊那個興奮勁，隔了30年還記憶猶新，二伯在我心中就象大英雄救世主一樣。我記得二伯來了喜歡用他帶濃重廣東口音的普通話和我們小孩聊天，給我看他早年的老照片。我們一塊翻到他和二伯母30年前青春樸素的合影，他用手指輕輕地撫摸那已經泛黃的黑白老照片，半晌才喃喃地念叨，“你二伯母是好人，可惜好人命不長”，原來二伯母在他們支邊的新疆因病早逝，讓二伯多年來孤苦伶仃。後來我長大上學讀研出國，二伯的消息就慢慢少了。隻知道他後來再婚了，太太比他小不少，但是她好像不願意二伯繼續和家裏人有太多的來往。我們雖然感歎，但是也希望二伯迎來生活新的篇章，有一個幸福的晚年。幾年前我從美國回北京探親，在儲藏室裏看到那台當年二伯送我們的神器，但是如今已經陳舊不堪沾滿灰塵的彩電，就順便問父親二伯的近況，才知道二伯已經去世了！原來二伯在去世的前幾年不幸患了老年癡呆症，生活無法自理，而他太太可能對他的照顧也不周到，讓他多次走失，最久的一次長達一個禮拜，人找回來的時候已經不成樣子了，沒過幾天就去世了。更可悲的是，父親最後都沒能見到二哥最後一麵，所有家族成員就是收到這位二伯母的一紙簡單通知“人已經沒了”。我還想問些詳情，但是又擔心鉤起父親藏在心裏的傷痛，隻能欲問又止。這人生的悲劇，到底是疾病的無情，還是家庭的不幸？
如果我們暫時離開中國，單單在美國就有5百萬老年癡呆症患者。這仿佛是壓在病人，家屬和社會頭上的一座越來越沉重的大山 。目前美國社會在老年癡呆症的治療護理上的花費，加上家庭成員因為照顧病人而造成的誤工費，已經超過了每年2000億美元。而隨著二戰後嬰兒潮出生的人（baby boomer）逐漸變老退休，美國人口老齡化的日趨嚴重，這樣的趨勢隻會越來越嚴重，據估計baby boomer在85歲之後會有一半的機會患上老年癡呆症。如果情況沒有改善，專家估計到了2050年老年癡呆症將給社會造成每年超過一萬億美元的損失。美國老年人安度晚年的主要依靠有兩個：社保退休金（Social Security）和退休醫保（Medicare），分別保證了退休人員的基本生活費和醫療保險。但是這兩大支柱在老年癡呆症這個巨無霸麵前就如同杯水車薪。比如，一個完全失去自理能力的病人必須住院請專人全時護理，一個月的費用就高達5000美元，而Medicare對長期住院開支的涵蓋非常有限，如此一來病人有限的退休金就象肉包子打狗一樣地投進了這個無底洞，連響也聽不到一個。多年以來，美國民主共和兩黨就如何管理和保護社保和醫保一直在進行尖銳的辯論，左派主張加大政府在保障老年公民退休金方麵的監管作用，而一向主張小政府的保守派則強調私人和市場的作用，甚至不排除對社保醫保進行私有化的嚐試。但是如果在治療和控製老年癡呆症方麵沒有結構性的變化，左右兩派的爭執從長遠來看已經無足輕重，因為不管是政府大包大攬還是全盤私化，美國老人的退休生活隻有一個前景：破產。
目前老年癡呆症已經成為排在癌症和心血管疾病之後美國老人的第三大殺手，並且是主要致死疾病裏唯一缺乏有效治療手段的疾病。美國每年對癌症和艾滋病投入的研究經費分別是50和30億美元，而社會經濟負擔要大得多的早老性癡呆症得到的研究經費才是這兩個大頭的10%，四億美元左右。近年來社會上很多支持老年癡呆症的非盈利機構在國會大力遊說，呼籲聯邦政府對這種疾病的研究和治療增大投入。但是錢就是解決問題的唯一答案嗎？這麽多年來花在老年癡呆症上的錢絕對數量也算不少了，雖然比不了癌症糖尿病心血管疾病這樣的大頭，但是也普遍認為是取得了重大的突破。如果形容一個人腦袋糊塗，一個常用是俗語就是“你這個人怎麽腦袋裏一團漿糊”？這可真是一語成箴，現代的研究表明老年癡呆症患者的腦子裏的確有一種叫做“澱粉樣”蛋白質（Amyloid）的大量沉積。病人的腦子裏某種未知的機製把這種分子從其他更大的蛋白質上切下來，他們之間相互聚合，形成了大量雜亂無章的纖維狀結構，真的象漿糊一樣，把腦細胞活活毒死。下麵的圖是正常人和不同階段的老年癡呆病人大腦的造影照片，紅色的區域代表了活躍的大腦神經元。可以看出，癡呆患者大腦由於腦神經細胞的大量死亡，紅色區域大大減少，難怪腦筋糊塗思維退化，嚴重到基本生活都不能自理。
在大量的老年癡呆症的病例中，有一種極少的例子是來自於家族遺傳。這樣的病人可能在30到40歲這樣的年齡就出現癡呆症狀。遺傳學的研究證明恰恰是他們挈帶的某種特殊的基因突變，讓他們的腦子極其容易產生和積累澱粉樣蛋白。就是由於這個證據，科學家認定這個所謂的“澱粉樣蛋白”就是導致絕大多數老年癡呆症（Alzheimer Disease）的罪魁禍首。比如我們在開篇談到的Eli Lily測試的新藥solanezumab，這是一種抗體，專門結合和攻擊澱粉樣蛋白，人們的希望就是遊離的澱粉蛋白分子一旦被藥物分子結合，他們之間就不能互相聚合起來禍害人了。可惜的是事與願違，盡管這個新藥在結合澱粉蛋白和清除纖維凝聚上功效一流，但是醫生們就是看不到它能夠減緩病人的思維認知能力的衰退。如果不是藥不好，難道是理論出了問題？於是基礎和臨床研究者開始把懷疑的目光轉向統治了老年癡呆研究領域長達數十年的“澱粉樣”蛋白理論。近現代科學研究的大飛躍，讓科學的實踐早就超越了牛頓達爾文居裏夫人的手工作坊時代，單個科學天才或靈機一動或埋頭苦幹就能改變世界的曆史被工業化大生產式的產業化科學所取代，工業化生產和商業化運作所帶來的問題在今日的科學界隨處可見。科學家安居鬥室心無旁騖做學問已成往事，現實是博士生需要依靠發表論文來掙到學位，大學教授需要不停“生產”數據來向國家申請經費以維持自己的位置。這麽多年來，老年癡呆症的基礎研究論文發表了十幾萬篇，象“澱粉樣蛋白”這樣的宏大理論疾病模型建立了一個又一個，但是根據這些高深理論而設計的臨床藥物試驗的失敗卻是一個接一個，讓多少望眼欲穿的病人和家屬一次次傷心失望。人們不禁要問，這些在病人腦子裏凝聚纏繞的澱粉樣纖絲，到底是引發神經退化的根源所在，抑或僅僅是腦子老化死亡時的並發現象？這些看似精巧玄妙無懈可擊的科學故事，到底有多少是憑著求真務實的科學態度腳踏實地挖掘出來的科學真理，又有多少是靠學風不正跟風盲從製造造出來的虛假繁榮？
對老年癡呆症的藥物治療，存在著“一難一易“的現象。“難”指的是取得療效難。有人把健康的大腦比喻成一個瓶子裏裝一層沙子上麵再鋪一層食鹽，本來是涇渭分明，分得清清爽爽。可是如果把瓶子搖一搖，沙子和白鹽慢慢混在了一起，這個“腦組織”就仿佛進入了老年癡呆的退化狀態，雜亂無章，功能紊亂。如果任其發展，也就是把瓶子一直搖下去，就永遠也沒有恢複原狀的可能。可以想像，吃藥就好像是在瓶子裏的沙鹽混合物裏放幾粒藥丸然後繼續搖瓶子，然後幻想藥丸的奇效能把沙子和食鹽奇跡一般地分開，這無異於天方夜譚。那麽什麽方法能夠把食鹽和沙子重新分開，讓瓶子這個“大腦“恢複健康有序狀態呢？唯一可行的辦法是把瓶子打開，用水溶解沙子中的混鹽，再將鹽水濃縮結晶，才能回到初始的一層沙一層鹽的完美狀態。而人的大腦組織是絕對經不起這樣脫胎換骨的處理的。治療老年癡呆治療之難，可見一斑。
治療老年癡呆治療之“易”，說的是藥物批準的門檻低。畢竟現在市場上有效遏製老年癡呆的藥物是一個也沒有，任何哪怕是僅僅有微弱療效的治療手段，也會讓醫生和患者趨之若鶩。另外，沒有人現在就奢求能“治愈“大腦神經退化的神藥，如果能夠減緩智力衰退的速度，把癡呆症狀的發展延緩個3-4年，或者能讓病人住在家裏接受護理而不是必須住院，就是了不起的成就，對危機中的Social Security和Medicare都會有救命的功勞。可惜，Eli Lily失敗的新藥solanezumab連這個可憐巴巴的想念也沒給人留下。其實，最近的這個新聞並不是這個藥第一次的失敗。早在4年前，solanezumab的第一次大型臨床試驗就以慘敗告終，藥廠和醫生都傻眼了。但是陷入絕望的人會產生一種不屈不撓的韌性，新東方不是有一句校訓嗎，“從絕望中尋找希望，人生終將輝煌”。於是絕望的統計人員就從各個方向360度無死角地“刑訊逼供“那些本來結論已經明確的數據，看看能不能找到最後一絲證明藥物療效的希望：從整體上藥物也許沒有療效，那麽如果把男女病人分開來看呢？也許藥物雖然對80歲以上的人無效但是在相對年輕的患者裏或許有效呢？費了九牛二虎之力之後，研究人員終於發現在症狀較輕的病人亞群中solanezumab好像有減緩病程的蛛絲馬跡。其實這樣“篩沙子”式的分析方法從概率角度上講有很大的缺陷。打一個簡單的比方，如果投擲硬幣10次，在大多數情況下會得到正反麵次數相近的結果。但是如果你把這個試驗重複成百上千次，保不齊就會有一次正反麵出現9比1或10比0的極端情況，概率論告訴我們這是在大量測試的情況下必然結果，並不代表這個硬幣有什麽問題。同理，藥廠觀察到的solanezumab在某種病人亞群中的效果，也很可能就是在大量分析時隨機出現的現象，並不意味著有什麽神奇之處。果不其然，藥廠根據這個“發現”設計了新的試驗，特意招納了超過兩千名症狀比較輕微的患者，耗資巨大，把人的胃口吊得很高，但是結果依然是失望。
革命尚未成功，同誌仍需努力！
非常欣賞你花如此大的精力寫出如此有份量的文章！
澱粉樣蛋白質（Amyloid）在腦內的沉積或積聚，類似於大動脈血管壁上的膽固醇，二者均為疾病的結果，而不是致病的原因。事實上，它們都是人體自救（自愈）機製發生作用的表現，即人體器官或組織的需要。
膽固醇無害，澱粉樣蛋白質（Amyloid）同樣無害，二者都是救火員，不是縱火犯。
要轉變思路，要天人合一順勢而為，不是盲目對抗。