“通過刺激患者自身的免疫係統攻擊腫瘤細胞的能力”，這是2018年的兩位諾貝爾生理學或醫學獎得主，70歲美國免疫學家詹姆斯•艾利森（James Allison）與76歲的日本生物學家本庶佑（Tasuku Honjo）在上世紀末、本世紀初為癌症治療建立了一個全新的原則。而100多年以來，科學家們一直希望能夠通過改進患者自身的機體免疫係統來抵禦癌症。
James Allison
20世紀90年代，艾利森在加利福尼亞大學的實驗室對已知蛋白——細胞毒性T細胞相關蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，簡稱CTLA-4）進行了深入研究。艾利森發現，CTLA-4可以起到抑製免疫係統的作用，相當於患者免疫係統的“刹車器”。 抑製CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。他意識到，如果解除這種抑製，患者的免疫細胞可以再次獲得攻擊腫瘤的防禦能力。
艾利森和本庶佑多年的研究展示了如何解除患者自身免疫係統的“刹車器”來治療癌症。在他們兩人取得重大發現之前，癌症臨床研究陷入了瓶頸，他們的開創性發現被認為是人類抗擊癌症的鬥爭中的一個重大裏程碑，並為徹底治愈癌症帶來了曙光。
2011，美國FDA批準了首個靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物（Ipilimumab）上市，用於治療晚期黑色素瘤，這是腫瘤免疫療法臨床的“開端。”2013年，頂級學術雜誌《科學》將腫瘤免疫療法選為當年十大科學突破之首，正式確立了免疫療法的“潛力”。 2016年、2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學會評選為年度首要進展。
目前在免疫療法領域被證明有效的癌種包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、經典型霍奇金淋巴瘤、宮頸癌等。
人類自身免疫防禦能對抗癌症嗎
癌症類型五花八門，但各種癌症的共同特征是異常細胞不受控製地擴散，並且擴散到健康器官和組織當中。目前治療癌症的方法包括直接手術切除、化療、放療等手段，該領域的一些突出貢獻此前已摘得過諾獎桂冠。
例如，1966年，美國Charles Huggins醫生因用激素療法（雄激素阻斷療法）治療前列腺癌獲獎；1988年，Elion和Hitchins因化學療法獲獎；1990年，Thomas用骨髓移植療法治療白血病獲獎。然而，進行性癌症往往仍難以治療，研究人員迫切需要開發出新型的癌症療法。
19世紀晚期、20世紀初期，一種新型的癌症治療理論開始流行，即通過激活機體免疫係統或許能作為攻擊腫瘤細胞的新型療法。通俗來說，、，即激活調動起患者自身的天然免疫係統，從此前對癌細胞的“麻木放縱”轉變為“清醒攻擊”。
當時有研究人員試圖利用細菌感染患者來激活機體的免疫防禦機製，但收效甚微。
科學家們意識到還需要進一步深入研究。很多研究人員參與到該領域，開展了密集的基礎研究，同時他們也試圖研究闡明調節機體免疫力的新型機製，以及機體免疫係統如何有效識別腫瘤細胞。
盡管研究人員取得了一定的進展，但是嚐試開發革命性的抗癌療法依然困難重重。
免疫係統的加速器和刹車器
人類機體免疫係統的基本屬性是能夠有效區分“自我”與“非自我”。 因此，在正常情況下，機體免疫係統往往能夠自動攻擊和清除外來入侵的細菌、病毒和其它威脅。
以免疫係統的主力軍T細胞舉例，一般情況下，這些T細胞在血液裏循環的時候就會起到一個‘哨兵’的作用，遇到正常細胞就會把它歸為“自我良民”。但人體一旦進入逐漸衰老階段，或整體免疫力下降的時候，“哨兵”的作用會減弱。“T細胞種類也會越來越少，也就是能識別不同‘非自我’的花樣變少了，就會造成識別失敗。這樣癌症細胞就能潛伏（電視劇）下來，一段時間後它的表麵就會放出一些其他蛋白，並“迷惑”T細胞。
T細胞表麵擁有特殊的受體，能結合一些“非自我”入侵物的結構，正是這樣的結合能夠觸發機體免疫係統參與到防禦過程中去。不過，僅僅這樣還不夠，往往還需要額外的蛋白質來充當T細胞“加速器”，以此免疫反應才得以完全成熟。
除“加速器”之外，還存在著給T細胞拖後腿的“刹車器”，這些“刹車器”會抑製機體免疫係統的激活。因此，很多研究人員做了大量的基礎研究，並鑒別出T細胞的“刹車器”蛋白。
而“加速器”和“刹車器”之間的精細化平衡，對機體免疫係統的嚴密控製來說也非常重要。它既要保證免疫係統充分參與到抵禦外來入侵者的攻擊中，同時還要避免免疫係統過度激活從而引發健康細胞和組織出現自身免疫損傷。
免疫療法新原理
20世紀90年代，艾利森在加利福尼亞大學的實驗室對T細胞蛋白CTLA-4進行了深入研究，其是發現蛋白CTLA-4會作為T細胞“刹車器”的科學家之一。
其它研究小組彼時主要研究CTLA-4蛋白能否用來作為治療自身免疫性疾病的靶點，而艾利森則有著完全不同的想法，他開發出一種特殊抗體，能夠結合CTLA-4並且阻斷其“刹車器”功能。他還研究CTLA-4阻斷是否能夠解除T細胞的“刹車器”，同時重新釋放免疫係統攻擊腫瘤細胞。
艾利森及其同事於1994年進行了首輪試驗，隨後他們又迅速對實驗進行了重複。結果是驚人的：研究者所開發的特殊抗體能夠抑製“刹車器”，並且釋放機體免疫係統的抗腫瘤T細胞活性，從而成功治愈了患癌小鼠。
盡管當時製藥行業對該成果興趣不大，但艾利森一直投入於該項研究，希望能夠開發出一種適用於人類的新型抗癌療法。
與此同時，多個研究小組都獲得了一些富有希望的研究結果。2010年，一項針對惡性黑色素瘤（皮膚癌的一種）患者的重要臨床研究成果發表，多名患者身上的癌症症狀消失了，而這樣的治療結果此前從未在患者群體中獲得。
1992年，也就是在艾利森發現CTLA-4之前，來自日本的研究者本庶佑就發現了PD-1。PD-1是T細胞表麵的另外一種特殊蛋白，為揭開該蛋白的角色，本庶佑多年來在京都大學的實驗室裏開展了一係列漂亮的研究。他表示，和CTLA-4類似，PD-1也能作為T細胞的“刹車器”，但作用機製有所不同。
本庶佑和其他研究小組的動物實驗證明，阻斷PD-1或許能作為抵禦癌症的新型療法。研究人員隨後試圖在癌症患者身上將PD-1作為一種治療靶點。臨床研究給出了積極數據，2012年的一項關鍵研究則明確了其治療多種不同類型癌症的療效。療效是非常顯著的，研究人員讓一些轉移性癌症患者的症狀得到了長期緩解、或可能被治愈，這在以前基本是無法實現的。
研究人員初步證明了阻斷CTLA-4和PD-1的效果後，臨床治療效果非常顯著的。這種療法目前被我們普遍熟知的說法是 “免疫檢查點療法”（immune checkpoint therapy），這種療法從根本上改變了尤其是癌症晚期患者的治療結果。
不過，和其它癌症療法類似，免疫檢查點療法也會產生嚴重的副作用，甚至會危及患者生命。這主要源於過度免疫反應誘發了自身免疫反應，不過這點通常是可以控製的。目前，研究人員正在深入研究以闡明該療法的分子機製，他們希望未來能夠改善該療法，從而能夠減小副作用。
在上述兩種療法中，PD-1檢查點療法被認為更優，在多種類型癌症的治療過程中能夠有效發揮作用，包括肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤等。最新的臨床研究結果則顯示，同時靶向作用CTLA-4和PD-1的聯合療法或許能夠更加有效地治療黑色素瘤患者。
因此，艾利森和本庶佑希望能夠將不同的療法結合來解除免疫係統的抑製，從而更加有效地消除腫瘤。目前研究人員正在對多種類型癌症進行大量的檢查點療法，新的檢查點蛋白也正在作為靶點進行測試。
100多年以來，科學家們一直希望能夠通過改進患者自身的機體免疫係統來抵禦癌症。在這兩位諾貝爾獎獲獎者取得重大發現之前，癌症臨床研究所取得的進展並不顯著，如今，檢查點療法帶來了徹底治愈癌症的曙光，同時也從根本上改變了我們看待癌症和管理癌症的模式。
兩位獲獎者的關鍵成果：
Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.
Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.
Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.
Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.
Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027– 1034.
Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.
Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.
ZT:治愈癌症成為現實 美日科學家同獲諾貝爾醫學獎(圖)
2018年諾貝爾生理學或醫學獎得主：美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）
詹姆斯·艾利森（James P. Allison）是美國著名免疫學家，美國得克薩斯大學M·D·安德森癌症中心免疫學研究平台負責人、免疫學教授。艾利森被認為是分離出T細胞抗原（T-cell antigen）複合物蛋白的第一人，他同時發現，如果可以暫時抑製T細胞表麵表達的CTLA-4這一免疫係統“分子刹車”的活性，就能提高免疫係統對腫瘤細胞的攻擊性，從而縮小腫瘤的體積。他對T細胞發育和激活，以及及免疫係統“刹車”的卓越研究，為癌症治療開創了全新的免疫治療思路——釋放免疫係統自身的能力來攻擊腫瘤。
艾利森1948年8月7日出生於美國得克薩斯州，在得克薩斯大學奧斯汀分校獲微生物學學士學位，後又獲生命科學博士學位。他是美國國家科學院院士，霍華德·休斯醫學研究所研究員。2014年，他獲生命科學突破獎、唐獎生物技術醫藥獎、霍維茨獎、蓋爾德納國際獎、哈維獎。2015年，艾利森獲得有“諾獎風向標”之稱的拉斯克臨床醫學研究獎。
本庶佑（Tasuku Honjo）日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學高等研究院特別教授。
1942年1月27日，本庶佑出生於日本京都府。1975年取得京都大學醫學博士學位。完成學業後，本庶曾在京都大學、東京大學醫學部任助手。此一時間，他也兼任了美國卡內基研究所、美國國立衛生研究院的客座研究員，在許多美國研究機關以客座身份活動。1984年開始在京大專職，擔任了京都大學基因實驗設施的負責人。此後數十年，他又擔任過弘前大學教授、京大研究科長、醫學部學部長等職。2005年開始轉為京大教授。本庶教授建立了免疫球蛋白類型轉換的基本概念框架，他提出了一個解釋抗體基因在模式轉換中變化的模型。1992年，本庶首先鑒定PD-1為活化T淋巴細胞上的誘導型基因，這一發現為PD-1阻斷建立癌症免疫治療原理做出了重大貢獻，曾在2013年被《Science》評為年度十大科學突破之首。
北京時間10月1日17時30分許，瑞典卡羅琳斯卡醫學院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予James P Allison和Tasuku Honjo。
他們將獲得金質獎章、證書，並分享900萬瑞典克朗（約合人民幣696萬元）的獎金。
截至2018年，諾貝爾生理學或醫學獎共頒發109次，其中有39次是授予單個科學家。曾獲此殊榮的女科學家共計12位。
2015年，憑借在青蒿素方麵所做的貢獻，藥學家屠呦呦成為第一位摘得該獎的中國科學家。
關於諾貝爾獎：
1895年11月27日，瑞典著名化學家、硝化甘油炸藥發明人阿爾弗雷德·伯恩哈德·諾貝爾（Alfred Bernhard Nobel）簽署了他最後的遺囑，將財產中的最大一份給了一係列獎項，即諾貝爾獎。諾貝爾獎分設物理、化學、生理學或醫學、文學、和平和經濟學六個獎項。
2018年諾貝爾獎獎隻頒發物理、化學、生理學或醫學、和平和經濟學五個獎項，文學獎推遲頒發，替代方案為“計劃於2019年頒發”。
諾貝爾獎的獎金來自諾貝爾所成立基金的利息或投資收益。隨著諾貝爾基金的收益變化，諾貝爾獎的獎金有所浮動。
2001年至2011年的單項獎金為1000萬瑞典克朗，2012年至2016年因基金收益下降，獎金下調為800萬瑞典克朗。2017年，基金財務狀況好轉，獎金改為900萬瑞典克朗。
諾貝爾生理學或醫學獎近5年獲獎者
2017年，三名美國科學家傑弗裏·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·揚，憑借他們在研究生物鍾運行的分子機製方麵的成就獲獎。
2016年，日本科學家大隅良典憑借在細胞自噬機製研究中取得的成就獲獎。
2015年，中國女藥學家屠呦呦，以及愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾和日本科學家大村智，憑借他們在寄生蟲疾病治療研究方麵取得的成就獲獎。
2014年，擁有美國和英國國籍的科學家約翰·奧基夫以及兩位挪威科學家梅－布裏特·莫澤和愛德華·莫澤，憑借他們發現大腦定位係統細胞的研究獲獎。
2013年，美國科學家詹姆斯·羅思曼、蘭迪·謝克曼以及德國科學家托馬斯·祖德霍夫，憑借他們發現細胞的囊泡運輸調控機製獲獎。
諾貝爾生理學或醫學獎頒發以來的一些曆史數據（1901-2017）：
108次
自1901年獎項以來，諾貝爾生理學或醫學獎總共頒發了108次。期間有1915年、1916年、1917年、1918年、1921年、1925年、1940年、1941年和1942年九年沒有頒發。在這108次頒獎中，39次授予了單個獲獎者，32次由兩人分享，37次由三人共享。
214人
到目前為止，諾貝爾化學獎共有214位獲獎者，至今無人二度獲得該獎項，平均年齡為58歲。最年輕的諾貝爾生理學或醫學獎得主是加拿大外科醫生、發明胰島素的Frederick G. Banting，他在1923年被授予醫學獎時僅32歲。最年長的得主則是美國病毒學家、發現腫瘤誘導病毒的Peyton Rous，他在1966年獲得醫學獎時已87歲。
12名女性
在214名諾貝爾生理學或醫學獎的獲獎者中，12人是女性。其中，美國細胞遺傳學家Barabara McClintock是唯一一個由單個人獨得該獎項的的獲獎者。最近一次獲得該獎項的女科學家是來自中國的屠呦呦。
