原標題:一位上海教授說了大實話：它在伊拉克戰場肆虐，30年後或殺死上千萬人！
抗生素的應用和發現使人類的平均壽命延長了15年。但細菌進化讓我們感到擔憂，因為超級細菌已經跑在了我們的前麵。細菌耐藥性的發展一切源於抗生素的應用。
文 | 陳代傑 上海交通大學抗耐藥菌新藥發現與機製研究實驗室主任
本文轉載自微信公眾號“一席”（ID：yixiclub），不代表瞭望智庫觀點。
我們大家可能非常熟悉這張片子，這是在上世紀20年代末，發現青黴素的英國科學家弗萊明的照片。弗萊明是一個細菌學家，在一次放假的一個星期之前，他把塗有很多細菌的瓶皿忘記洗幹淨了。
一個星期之後，發現這個長滿細菌的碟子上汙染了一個黴菌，而在黴菌的周圍沒有細菌的生長。由此在十年之後，誕生了舉世聞名的、具有劃時代意義的青黴素。
青黴素的發現和隨之發現的一係列的抗生素，在臨床上的應用被稱為“醫學皇冠上的一顆明珠”。細菌感染的疾病幾乎得到了百分之一百的控製，很多人都感到細菌感染問題解決了，可以高枕無憂了。
但是，狡猾的細菌正在與人類展開一場你死我活的戰爭。
這張照片前半年時間在媒體裏非常流行，就是所謂的金字塔細菌。美國一對夫婦去了金字塔遊玩之後，丈夫感染了一種不明的神奇細菌，而且感染的疾病越來越嚴重，在很多大的醫院無法救治。
這種細菌後來被科學證明，是一種被稱為鮑曼不動杆菌的超級細菌。這種超級細菌感染人之後，對目前臨床所用的抗生素都產生了耐藥。
好在他的妻子是一個生物化學家，所以她知道在美國軍隊的一個研究室裏正在研發一種用細菌病毒（噬菌體）治療超級細菌感染的實驗。她說服美國藥管局把實驗室的成果用在了她丈夫身上，非常幸運地得救了。
超級細菌和人類之間的戰爭，就像是龜兔賽跑，相互博弈。從弗萊明發現青黴素的30年代開始，到上世紀的60年代末，一大批抗生素誕生。
但是你抗生素誕生了，細菌開始了演變，開始了鬥爭。紅色的是標記著新的抗生素一誕生，或者在上市前就有潛伏著的耐藥細菌產生。
這張圖是新世紀以來，在臨床上對青黴素類的抗生素、對最後一道防線的萬古黴素、以及對新的抗生素喹諾酮藥物產生細菌耐藥性的醫院的情況，非常地嚴重。
但是新世紀以來僅僅開發了32個新的抗生素藥物。所以說細菌耐藥性的發展和傳播非常地迅速，而新的抗生素開發嚴重地滯後。所以在學術界被稱為“後抗生素時代”有可能到來，它會嚴重地威脅人類的生命健康。
我們從右圖可以看到，目前全球每年死於超級細菌感染的人數大概在70萬左右，而腫瘤致死病人達到800多萬。但是如果我們科學家沒有新型的抗生素開發出來，不去控製嚴重的超級細菌的蔓延，那麽預計在2050年，全球死亡人數大約達到1000萬左右。是所有疾病的最高點。
這是一種對革蘭氏陰性菌超級細菌感染的最後一道防線多粘菌素產生耐藥的細菌全球分布情況。
所以說，今天這個超級細菌的蔓延就像空氣一樣，沒有地域，沒有國界，它在全球擴散。
這是2010年媒體大肆報道的新德裏超級細菌。所謂新德裏超級細菌，是一位瑞典的居民為了節約醫療費用，到印度的新德裏去進行治療。結果在回到自己本土的時候，發現有一種細菌感染了他，而且沒有辦法醫治。
最後研究結果表明，這種細菌就是來自於新德裏醫院，所以被稱之為新德裏超級細菌。
同樣，在伊拉克戰爭中，真正被子彈打死的軍人也不過兩三千人（也有報道為四千多人），但是在這場戰爭中有1900多位軍人最後被截肢。主要的原因就是感染了一種超級細菌，這種超級細菌和最近報道的金字塔細菌一樣，叫作鮑曼不動杆菌。
科學家在研究的時候，一開始認為由於這些軍人受了戰地的槍傷，可能是被土壤中的細菌感染了。後來很多科學研究證明，這些病人絕大多數都是在戰地醫院被感染的，因為這種細菌在戰地醫院中會擴散、會交叉感染。而且用一般的消毒劑來消毒的話，這種細菌難以被殺滅。
另外，在2011年的時候，媒體報道了一種蔬菜細菌，在德國，有25個病人吃了一種蔬菜最後不治致死。
科學家經過了相當努力的調查，結果在垃圾桶裏吃剩的黃瓜當中檢測出來它是被汙染了。而這種黃瓜來源於西班牙，所以被稱之為黃瓜細菌，它是一種對幾乎所有抗生素耐受的大腸杆菌。
這是我國耐藥菌發展的嚴峻形勢。我們國家建立了三級的耐藥菌檢測網，有幾百上千家醫院加入。這是一種對甲氧西林抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌，它的耐藥率一直保持在35%到40%左右。
這是另外一種超級細菌，被稱之為革蘭氏陰性菌的大腸杆菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動杆菌。
十多年來的監測表明，這個醫院的耐藥性的檢測率一直穩定地保持在一個相當高的水平。而最終醫院死亡的病人當中，大多數都是被這樣的一些細菌所感染。
這是目前對臨床上革蘭氏陰性菌最後一道防線的碳青黴烯類抗生素耐受的超級細菌，它的發生率也是相當高。
我們可以知道，所有人從呱呱墜地到命歸西天，可以說沒有人沒用過抗生素，抗生素的應用和發現使人類的平均壽命延長了15年。但這樣的一種進化讓我們感到擔憂，因為超級細菌已經跑在了我們的前麵。
細菌耐藥性的發展一切源於抗生素的應用。1930年保存的金黃色葡萄球菌，它對目前所有臨床應用的抗生素都敏感。
但是，1994年從巴西的病人身上分離的金黃色葡萄球菌，隻對萬古黴素和替考拉寧敏感。那麽它的原因、罪魁禍首是誰呢？罪魁禍首之一就是臨床抗生素的濫用。
大家知道，在美國買抗生素比買槍更難。而我們國家前幾年在杭州開了一個超市，作為一個便民正麵的報道，裏麵可以買到抗生素，所以很多人拿著籃子去買抗生素。
我們到醫院更能夠看到都是吊水、打抗生素，被我們稱之為“三素一湯”：抗生素、激素、維生素，再加一瓶鹽水。這個現象非常嚴重。好在我們國家在2012年開始了史上最嚴厲的“限抗令”，使這種情況有所好轉。
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官方的報道，在2010年，中國生產了21萬噸抗生素，其中8萬噸用於臨床，3萬噸出口，10萬噸用於畜牧業。
我們現在吃到的任何東西都有殘留的抗生素，為什麽呢？我們飼養的禽類、魚類、蝦類、大動物，都加有極其微量的抗菌藥物。它加進去之後不是為了防病治病，而是對動物的飼料轉化率具有很大的提高。
2006年在上海市場上檢測的多寶魚中有多種殘留藥物，抗菌藥物大大地超標。魚塘在養魚之前就撒下了大量的抗菌藥物，因為都是高密度的養殖。
所以我們今天處於這樣一個發展階段：控製非臨床的應用比控製臨床抗生素的濫用更加地艱難。這是原因之二。
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罪魁禍首之三是殘留的抗生素向環境中釋放，它主要來自於三個方麵：首先是醫院。我們醫院用的抗生素，它的殘留液沒有完全地降解掉就釋放到環境之中。
第二個途徑是我們抗生素生產企業的廢水廢渣沒有徹底降解。我們國家在這方麵的法律上麵還沒有這樣的規定。
第三個途徑就是動物。動物吃了添加有抗菌藥物的飼料之後，在它的糞便中仍然有微量的抗菌藥物，而這個糞便沒有被很好地處理就釋放到環境之中。隨著水體、土壤的遷移和流動，細菌就不斷地接受著低劑量的抗生素，而這就是導致細菌耐藥性廣泛傳播的重要原因。
2015年年底，中央電視台曝光了山東魯抗製藥有限公司。在他們排出的廢水中，檢測到抗生素的殘留量超過正常水體一萬倍以上，為此他們五位相關領導受到了相應的處罰。
我們在土壤中可以檢測到所有臨床上應用和非臨床上應用的抗生素的殘留，所以說殘留的抗生素在土壤、水體當中的汙染相當地嚴重。
現在霧霾、廢水、高危的廢物已經引起了公眾足夠的關注，政府也下了大的力氣。但是對於我們看不到摸不著的殘留的抗生素，耐藥細菌的傳播和泛濫，還沒有到一個相當的高度，很多公眾朋友也不了解這樣一個真相。
除了產生超級細菌之外，抗生素的濫用還有一個意外的風險。2015年，複旦大學公共衛生學院的教授對2000多名兒童的尿液進行了抗生素的檢測，結果發現尿液中殘留抗生素的量與兒童的肥胖呈正相關。這樣我們可以聯想到，為什麽動物的飼料中加了抗菌藥物之後動物會長得更快。
前一陣子媒體上也曝了麥當勞，麥當勞的雞吃的飼料都加有抗菌藥物。我們進行抗議，麥當勞集團已經表示在歐盟麥當勞用的雞飼料裏麵沒有抗菌藥物添加的。在美國，大概在一兩年之後完全取締。但是在中國還沒有一個時間表，這是因為我們國家在法律上麵還沒有這樣的規定。
抗菌藥物的濫用造成了耐藥菌的產生，那麽細菌是如何獲得耐藥性的呢？一種經典的科學理論是壓力的選擇。
我們在圖中可以看到，大多數的細菌在接觸足夠量的抗生素之後被殺死了，這樣的細菌我們稱之為敏感菌。但是細菌它會自然地發生突變，盡管突變的頻率比較低，大概在百萬分之一到一億分之一。
這些敏感的細菌被殺死之後，極其少量的耐藥細菌就趁此大肆地繁殖，所以這是一個經典的抗生素壓力造成耐藥細菌選擇的進化理論。
但是近20年來細菌耐藥性的發展如此迅速，用這樣的理論難以解釋。所以近20年來科學家做了大量的實驗。主要的實驗就是這些細菌接觸微量的抗生素，沒有達到殺死它的抗生素劑量，這個時候細菌更加容易產生耐藥性。
我們想象當中，我們吃的所有的食品都是經過高溫煮過的，照理說它的細菌都被殺死了，即使耐藥菌也被殺死了，那它怎麽會傳播呢？
主要是耐藥菌的一段耐藥基因沒有被破壞，這段耐藥基因就很容易地轉移到原來對抗生素敏感的細菌。所以說我們現在在動物屠宰場進行檢測的時候，往往檢測它有沒有耐藥細菌的存在，實際上今後應該發展去檢測這個上麵有沒有耐藥基因的存在。這樣更加科學。
第二，細菌像一個人體一樣，它的耐藥基因本身是存在的，或者是沉默著，它沒有被表達。大家都知道，人體的癌基因都是存在的，正常的人在沒有外界的物理化學生物學因子刺激和壓力下，癌基因是不會表達出來的，不會發展成癌症。
細菌也是這樣。但當這些細菌接觸了一個低劑量的、不能毀滅掉它的情況下，它能夠使沉默的耐藥基因被激發、被表達。進而當你再用抗生素的時候，它就產生了耐藥性。
另外，細菌在接受外界很低劑量、沒有達到殺死它的亞致死劑量的抗生素的時候，它激起全身的網絡的變化，是為了應對進一步碰到高劑量的抗生素的時候，它就產生耐藥性。這個就像我們人在接觸外界某種壓力的情況下會激起全身的變化。
比如說幾年前，我們上海還有一點地震的餘震。我老媽85歲了，她平時待在四樓，一個人也不會下來。但看到房子在震搖的時候，她馬上披了一件大衣從四樓跑到底樓。等我們趕到家裏的時候，她已經和鄰居一起在底下了。
另外一個很奇怪的是，這個低劑量的抗生素被細菌探測到之後，會導致它發生突變，而且是可遺傳的突變。這一點在沒有研究的時候我們難以想象。因為作為一個藥物，在應用於臨床前已經做過了大量的致癌致突變的試驗，所以它不可能對哺乳細胞產生致突變的作用。
但是這種抗生素使細菌的一些基因能夠產生突變，這些突變就能夠很穩定地遺傳下去和擴散出去，對進一步接觸的抗菌藥物產生了耐藥性。
還有一個，細菌具有移花接木催生超級細菌的能力。這位女科學家在50年代就發現了跳躍基因。我們可以看見這個白色的玉米當中鑲嵌有紅色的，這是為什麽呢？
因為紅色的基因從紅色的玉米當中跳到了白色的玉米當中，所謂會跳舞的基因。在超級細菌形成過程中也有這樣的本領。超級細菌的一段耐藥基因，定位在具有被稱之為轉座子的跳躍基因上，進而從耐藥菌跳到了敏感菌。
那麽麵對超級細菌我們該怎麽辦？
所有的藥物開發都是以市場驅動為主，所以眾多的製藥企業，它們在20年前為了追求更大的利潤和應對更廣泛的疾病，比如說糖尿病、高血壓病、血脂病、癌症，就把人力、物力投在了這些研發部門。而把抗菌藥物、抗生素的研發部門關閉了、縮減了。
所以政府一看，靠企業驅動的新的抗菌藥物的開發存在大量的問題，超級細菌在威脅著我們。所以在10年前，就由政府主導來推動抗菌藥物的開發。
習近平在2015年去英國訪問的時候，和英國政府簽訂了框架協議。在去年的G20的上麵，也把抗菌耐藥菌作為一個科研的合作項目。上個星期我在上海參加了中英科學家舉辦的高層的細菌耐藥性研究與新藥發現的討論會。也就是政府要促進企業和研究機構去開展龜兔賽跑，不要讓超級細菌來威脅人類的健康。
而對於我們的公眾，對於我們的醫療機構，對於我們的農業，怎麽辦？
首先要嚴密監測，實時掌握敵情。也就是說要了解超級細菌的發展、發生、遷移、變遷等等。在醫院要合理使用兵力，遏製敵情的擴散，也就是說不要濫用抗生素。在農業上麵、在畜牧業上麵要減少抗生素的應用。
當然，更為重要的是，我們要不斷地發明針對耐藥菌的新的抗生素。
但是我們不用恐慌，因為已有的抗生素能夠控製絕大多數的細菌感染。一般的超級細菌不是像16世紀、17世紀的瘟疫那樣類型的傳染性疾病，它隻是在醫院裏麵，在重症病房裏麵，那裏容易發生交叉的感染。我們更不用恐慌的是，眾多的新技術、新方法、新藥在路上。
那我們每個人做什麽？首先我們不要濫用抗生素，不要頭痛了、感冒了就去服用抗生素。實際上一般的感冒都是病毒性的感冒，病毒性的感冒對抗菌藥物是沒有作用的。
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那為什麽到了醫院裏麵，病毒感冒了有的時候還要給你喝抗生素？主要原因是病毒感染的後期，呼吸道裏麵容易發生細菌的侵染。所以感冒的後期如果有喉嚨癢、喉嚨痛，那要去看一下，可能要用一些抗生素。
第二，盡量不要去住院。可能你們在座年紀都比較輕，但你們的爺爺奶奶們，或者你們的父母們往往喜歡到醫院掛水。尤其是重症感染的病房更不要去久住，因為他們的免疫力低下，細菌交叉感染的可能性非常大。
我們說的金字塔細菌，就是鮑曼不動杆菌，也被稱之為在重症病房裏麵的呼吸機病。所謂的呼吸機病，往往插了呼吸機之後再拔掉，活下來的比例很低。其中一個主要的原因就是呼吸機裏麵侵染有鮑曼不動杆菌，而用一般的消毒方法難以把它殺滅。
凡藥三分毒。我們為什麽看到有這麽多的聾啞的兒童和成人，他們主要是在小的時候用了被稱之為氨基糖苷類抗生素的鏈黴素等等。我們有的牙齒發黃，主要是用了四環類的抗生素。
青黴素為什麽要做皮膚試驗？因為它有一個最大的反應，就是過敏反應。如果媽媽是過敏體質孩子是好的話，那麽媽媽在給小孩把尿的時候就暈過去了。如果反過來孩子是敏感的體質媽媽是好的話，媽媽用了抗生素，孩子喝了媽媽的一滴奶就暈過去了，過敏反應非常地厲害。
人類與細菌的博弈是一場永恒的戰爭。
感謝大家的聆聽，謝謝大家。
