激活自身免疫機能來治療癌症腫瘤的新途徑

機體的免疫係統是我們防禦感染以及其它外源物質(移植物和腫瘤)的保護係統，維持著我們的完整性。免疫學和腫瘤學之間源遠流長的關係，屬於生物醫學範疇。在過去50年裏，兩者不斷相互交叉發展。在此，我們重數在T細胞的發現至腫瘤免疫治療應用史上的重要事跡。對小鼠白血病的經典研究是後期胸腺淋巴細胞發現、成熟和分類的根基。接下來的一序列研究引出了免疫監視理論，另外免疫編輯學說讓人們重新認識到免疫係統在腫瘤發生發展過程中的雙重作用。隨著對抗原識別、T細胞激活和共刺激分子信號的認識，科學家們漸漸開始嚐試將這些知識轉化應用到腫瘤治療中。腫瘤浸潤T細胞(Tumor infiltrating T cells)也被用於對一些黑色素瘤患者的過繼細胞治療(ACT,Adoptive cell transfer)中。

　　緊接著腫瘤疫苗也被研發出，用於增強患者本身的抗腫瘤免疫反應。近來熱門的兩種治療方式都是通過改造共刺激信號調控T細胞活性發展而來。一種是采用單克隆抗體技術，通過檢驗點抑製或Treg細胞祛除對共刺激信號分子CTLA-4、PD-1進行抑製，從而使腫瘤浸潤T細胞從中解脫。另一種是采用轉基因技術，使患者T細胞重新靶向腫瘤抗原並增強T細胞活性，從而克服腫瘤細胞和腫瘤微環境形成的腫瘤免疫障礙。這兩種技術被《科學》雜誌評為2013年度技術突破，CTLA-4抗體Ipillimumab於2011年獲得FDA批準，CD19-CAR也於2014年被授權用於ALL(Acute lymphoblastic leukemia)的臨床治療。本文將重溫在腫瘤免疫治療發展史中重要的基礎研究成果。

　　絕大部分自發形成的腫瘤細胞都會表達自身抗原並使其遞呈於MHC分子表麵。具有這些抗原分子高親和力TCR的T細胞在胸腺中負選擇性的刪除。在高突變率的黑色素瘤中，有些突變蛋白發生改變而作為非自身抗原表達於細胞表麵，因此被CD8+ T細胞識別。那為什麽這些腫瘤細胞沒有被激活的CD8細胞殺滅呢?對T細胞激活的分子機製的各種研究逐漸解開這個謎題並為增強或重獲T細胞功能提供有力支點。

　　T細胞激活起始需要兩種信號，一種來源於MHC分子與APC細胞的相互作用，另一種來源T細胞共刺激分子CD28與APC細胞表麵的CD80和CD86受體相互作用。還有一些共刺激分子受體對T細胞擴增和記憶性T細胞的維持很重要。激活信號分子和共刺激信號分子終將成就如今兩種不同的抗癌武器，其一是以單克隆抗體技術為基礎，另一種以基因改造技術為基礎。

　　在正常情況下，T細胞反應會受到抑製性檢驗點的調控，包括CTLA-4(CD152)、PD-1(CD279)、BTLA(CD272)等，防止細胞毒性效應細胞的過度增殖和殺傷以及自身免疫。CTLA-4分子通過與CD28競爭CD80和CD86配體機製調控初始T細胞和記憶T細胞的激活起始階段，即抗原遞呈後的24-48小時。CTLA-4通過剝奪CD28共刺激分子的胞外受體抑製共刺激信號。CTLA-4表達於T細胞表麵，主要功能是下調CD4 Th細胞活性和增強Treg細胞介導的免疫抑製作用。人體中CTLA-4的缺失或突變均會導致各種自身免疫疾病的發生。近期研究發現，在伴有低丙球蛋白血症、反複感染、多發性自身免疫的常見變異型免疫缺陷綜合症的一種更常見的亞型中鑒定出CTLA-4基因exon1中存在雜合型無義突變。

　　PD-1在T細胞激活和慢性抗原對T細胞持續刺激後表達，用於限製活性T細胞的活性。與CTLA-4不同，PD-1不但在所有T細胞中表達，同時也在活化的B、NKT細胞中表達。PD-1的主要功能體現在感染引起的炎症反應過程中。一些病毒感染引起的慢性抗原刺激會誘導抗原特異性活性T細胞疲態。另外，炎症組織會誘導PD-1配體分子(PD-L1，PD-L2)的表達，從而下調T細胞活性防止過度免疫和自身免疫。與CTLA-4相似，PD-1基因突變也會導致自身免疫疾病的發生。

　　理論上，這些抑製性檢驗點的拮抗劑能使T細胞更有效的增殖並控製病毒感染和腫瘤的發生。但CTLA-4或PD-1的增強劑也有可能防止自身免疫、過敏和移植排斥反應的發生。在很多腫瘤中，腫瘤細胞會表達PD-L1與PD-1相互作用限製相應的T細胞反應。此外，腫瘤微環境中活性T細胞分泌的IFN-γ會上調腫瘤細胞和間質細胞中PD-L1的表達。專職抑製T細胞活性的Treg細胞也會被招募到腫瘤微環境中，對腫瘤浸潤細胞毒性T細胞進行抑製。而Treg更是高水平表達CTLA-4和PD-1分子，這更加增強了Treg細胞對T細胞的抑製作用。因此這些受體也是抗體介導Treg細胞消除的靶點(圖2)。小鼠Treg細胞CTLA-4基因的缺失會導致係統性淋巴增生、致死性自身免疫和IgE異常分泌等疾病的發生，但同時也促進了腫瘤免疫反應。另外，T細胞的Sema4a和Treg細胞的Nrp1互作會促進Treg細胞功能和存活。Nrp1是Treg細胞抑製抗腫瘤免疫反應的必需因子，因此Sema4a-Nrp1信號是消除Treg細胞介導的腫瘤免疫耐受的潛在靶點。

　　轉化醫學領域科學家們已經成功的將基礎研究成果轉化應用於各種疾病，尤其是癌症的臨床治療中。當初沒人想得到，對病毒感染引起的白血病的研究會揭示出新生小鼠胸腺的免疫功能。後來，全球性的研究對我們如今了解到的T細胞激活調控機製及其臨床應用都有重要的推動作用。單克隆抗體和轉基因技術的誕生使得T、B細胞抗原識別、T細胞激活、T細胞共刺激信號相關機製應用於檢驗點抑製和CAR-T細胞療法成為可能。盡管一些重要的分子信號通路和細胞間的相互作用已經清晰明了，但還需要更多的探索發現，還需要進行更多的免疫研究。免疫學孕育了免疫治療，免疫治療也將繼外科手術、放射治療、化學藥物治療之後在腫瘤的治療大殿中占有重要的一席之地。