乳腺癌抗Her2靶向的藥物有哪些？

抗Her2靶向的藥物有哪些？Her2陽性乳癌本來是有著較強侵襲性、預後較差的一種腫瘤，然而隨著曲妥珠單抗（赫賽汀）這個Her2靶向藥的問世，改變了Her2陽性乳癌的預後：赫賽汀能夠將I-III期乳癌患者的死亡率降低37%。然而，除了赫賽汀這個藥物，其他的Her2靶向藥物還包括：（1）小分子抑製劑拉帕替尼（Lapatinib），（2）抗Her2分子異源二聚化的藥物帕托珠單抗（Pertuzumab），以及（3）曲妥珠單抗-細胞毒性的共軛藥物Kadcyla(曲妥珠單抗-emtansine)。 雙Her2靶向藥物聯用在晚期乳癌中的應用在轉移性Her2陽性乳癌患者中，在化療的基礎上，聯合使用帕托珠單抗+曲妥珠單抗，也即雙藥聯合抗Her2，相比於單用一種曲妥珠單抗能夠提高患者生存，此外，聯用拉帕替尼和曲妥珠單抗相比於單用拉帕替尼，也能夠提高患者生存。雙Her2靶向藥物在新輔助治療中的結果

　　在新輔助化療領域，除了將生存率作為研究終點以外，還有一種選擇就是根據新輔助化療中腫瘤退縮程度來看藥物療效，在臨床中，新輔助化療後的病理完全緩解率（pCR）也是評估一個治療組合的重要而獨特的指標。尤其近些年來，FDA也有根據pCR的結果加速批準藥物的案例。不過，我們仍然需要意識到的是，pCR與臨床實驗結果評判的金標準——總生存率之間的關係尚未完全明確，而雙Her2靶向藥物聯用於新輔助治療時，不同臨床試驗的pCR提升程度也不相同。

　　迄今為止，在Her2陽性乳癌的新輔助治療上，一共進行了4個大型的臨床實驗，且讓小編為您一一道來。首先是NeoALLTO研究，發現聯合曲妥珠單抗和拉帕替尼，相比於曲妥珠單抗單藥，能夠將pCR率從21.1%提高到51.3%，而單用拉帕替尼則與曲妥珠單抗相比無差別，該研究結果發表於2012年的Lancet期刊， 2014年研究者又公布了該研究後續的生存率數據，結果示：無論是無事件生存率（event-free survival）還是總生存率，雙藥聯用和單藥都無差別，不過值得注意的是，在那些達到pCR的患者中，生存期則顯著長於未達到pCR的患者。

　　第二介紹的是NeoSphere研究，這個研究比較的是帕托珠單抗聯合曲妥珠單抗用於新輔助化療的療效，研究的主要終點就是pCR，研究發現，帕妥珠聯合曲妥珠單抗雙藥加上多西他賽使得pCR率從曲妥珠單抗+多西他賽的21.5%提升到39.3%，2015年的ASCO會議上又追蹤報道了NeoSphere研究的5年隨訪PFS數據，提示雙藥聯合的5年PFS為90%，而單藥的PFS則為86%，HR 0.69，提示雙藥聯合在pCR中的優勢能夠拓展到生存率的獲益。接下來介紹的是NSABP protocol B-41研究，該研究比較了新輔助化療期間抗Her2藥物聯合標注化療方案AC-T（環磷酰胺+多柔比星→紫杉醇）那個更好，值得注意的是入組的患者在完成圍手術期化療後，一律接受1年的曲妥珠單抗治療，該研究結果顯示，52.5%的AC→TH（化療聯合曲妥珠單抗）達到pCR，而在此基礎上加入拉帕替尼之後，pCR率提高到62.0%。最後介紹CALGB40601研究，這是一個臨床3期研究，比較了可手術的Her2陽性II-III期乳癌患者，在紫杉醇（T）的基礎之上，聯合曲妥珠單抗（TH），或者拉帕替尼（TL）以及Her2雙抗（THL）的新輔助治療哪個更優，因中期分析發現拉帕替尼組（TL）效果不佳而早期關閉改組，故而改為比較在TH基礎之上加入拉帕替尼L能否提高pCR率的研究，結果顯示，TH組的pCR率為46%，而THL組為56%，雖然加入拉帕替尼更改提高pCR率，但是二者並統計學顯著性差異。

　　由上麵的4個研究可見，抗Her2雙藥聯合治療相比於單藥，能夠提高新輔助化療的pCR率，但是不同的研究報道中，pCR提高的程度各有不同，更重要的是，雙藥聯合提升的pCR率能否轉化為生存率（DFS、OS）的不同仍有待商榷。

　　雙Her2靶向藥物在術後輔助治療中的結果

　　術後輔助抗Her2領域，曲妥珠單抗是無可爭議的首選用藥。ALTTO研究曾試圖將拉帕替尼與曲妥珠單抗比較，該研究雄心勃勃的納入了8000餘名患者，隨機將Her2陽性的術後患者分配進入拉帕替尼組（L）、曲妥珠單抗組（T）、拉帕尼替→曲妥珠單抗組（L→T）、雙藥聯合組（L+T），因其中期分析發現拉帕替尼組效果不佳，故而拉帕替尼單藥組停止入組患者。在剩餘的三組比較中發現，雖然L+T組的無病生存率比L→T組及T組低，但是各組之間並無統計上的顯著差異。

　　Her2陽性乳癌對靶向藥物的反應率與哪些因素相關

　　新輔助化療研究的一個優勢就是能夠幫助我們更直觀、更快捷的看到哪些腫瘤對化療效果更好（通過pCR率可以即時的觀察到），而不必等到幾年後的生存率數據，另外一個優勢就是能夠通過化療前的病理組織學分析，進一步的細化尋找更有效的人群。

　　Her2陽性的乳癌患者，根據激素受體的表型和相關基因的mRNA水平，又可以進一步分為富含Her2型、Luminal A型、Luminal B型、Basal型、Claudin-Low型、Normal-like型六種（注：此處的分型是依據mRNA水平定義的內在分型，見參考文獻2，與常規病理定義的乳癌分型Luminal A和B型有一定差異），在對上麵提到的CALGB40601的進一步分析中，研究者觀察到，在不同的亞型中，pCR率有顯著差別：在富含Her2亞型pCR率最高（70%）而在Luminal A型中僅34%，Luminal B型中為36%，尤其值得注意的是，化療後仍有殘存的病灶大多為Luminal A型（69%）。因此，我們看到，組織特異性和腫瘤微環境對於Her2靶向藥物有影響，因此醫生在給予患者靶向治療時，需要考慮這些因素。