肺癌患者產生耐藥性後如何化療

進展後繼續EGFR抑製的概念是基於耐藥細胞的固有異質性。臨床前模型證實耐藥腫瘤具有異質性，其中一些克隆依舊具有對之前EGFR抑製劑敏感性。而在臨床上就表現為停藥後的疾病反跳（flare）現象。大約25%患者會出現flare現象，重新使用之前的EGFR TKIs會迅速改善症狀，提示進展後繼續EGFR抑製可能出現臨床獲益。

　　2013年，Goldberg等回顧性分析78名EGFR突變厄洛替尼進展的NSCLC患者，其中34%接受化療合並厄洛替尼，44名接受單純化療。研究表明和單純化療者相比，接受化療合並厄洛替尼的患者具有顯著改善的ORR（ORR 41% vs 18%；OR：0.20；P=.02）。雖然PFS和OS沒有差異，但改善的ORR提示進展後化療中維持EGFR抑製可能具有獲益可能，值得進一步的前瞻性研究。

　　Halmos和近期公布的IMPRESS研究都提供了EGFR突變肺癌患者進展後化療合並EGFR TKIs治療的隨機前瞻性數據。IMPRESS是一項大型亞洲研究，共納入265名EGFR突變肺癌患者，一線吉非替尼耐藥後隨機分為順鉑/培美曲塞標準化療合並吉非替尼或安慰劑組。化療中添加吉非替尼並無獲益，中位PFS（兩組都是5.4個月）或ORR（32% vs 34%，p=.76）都無顯著性差異。雖然最終結果還不成熟，早期OS分析顯示化療合並安慰劑組反而優於吉非替尼組。雖然還在等待生存分析的最終隨訪結果，但很多醫師已經改變了進展後化療添加TKI的常見臨床實踐方式。

　　Halmos的研究進一步支持了IMPRESS的結果，表明EGFR抑製劑耐藥後，化療中添加EGFR TKI中不能使患者受益。因此在進行臨床決策時醫師和患者還要考慮一些重要問題。

　　第一個問題是什麽時候去改變治療

　　Halmos和IMPRESS研究都納入了影像學RECIST進展後的患者，但越來越多的證據表明這可能不是最合適的臨床模式。無症狀進展後繼續之前的EGFR TKI治療很常見，這一方式被最近許多研究所支持。Lo等回顧性分析42名一線厄洛替尼治療患者的數據，發現大多數患者在RECIST進展後還可以繼續服用厄洛替尼；RECIST進展後到更改為化療的中位時間是3.2個月，21%的患者甚至可能延遲化療達1年以上。一些臨床變量可能是延遲化療的預測因子，如對一線厄洛替尼更長的無進展時間，進展發生在病灶部位而沒有胸外轉移，影像學腫瘤生長較慢等。同樣的，前瞻性ASPIRATION研究也證實RECIST進展後患者可以繼續從厄洛替尼中獲益，中位進展後TKI持續時間為3.1個月。和Lo等的研究類似，ASPIRATION表明對一線厄洛替尼反應良好的患者最可能從進展後繼續厄洛替尼中獲益。總的來說，這些研究表明許多患者RECIST進展後可以從繼續一線EGFR抑製劑中獲益。雖然關於改變治療的最佳時間的前瞻性數據較少，常見的臨床實踐是繼續EGFR TKI治療直至患者出現進展的臨床征象或擔心出現由於腫瘤較大或部位不佳而出現並發症。

　　第二，選擇進展後治療需考慮對之前EGFR治療的耐藥機製

　　大約50%-60%的患者耐藥後發生T790M突變，他們可能從新的T790M特異性EGFR抑製劑如AZD9291，CO1686等中獲益。這些藥物的臨床試驗結果可喜，而且FDA已經批準AZD9291上市。因此，對於具有T790M突變的進展患者，最佳治療為轉換到T790M特異性EGFR抑製劑而不是二線化療。所以是否繼續一線EGFR抑製劑更多涉及T790野生型和靶點耐藥機製不明的患者。近期，IMPRESS研究中的血漿生物標誌分析在2015世界肺癌大會中公布，探討是否T790M狀態影響化療中繼續TKI治療的獲益。研究者發現血漿未檢測到T790M的患者，化療聯合吉非替尼具有改善PFS的趨勢（聯合6.7個月，單純化療5.4個月，HR：0.67；p=.07）。

　　EGFR突變患者進展後的最佳治療策略是一個複雜的問題，需要個體化療考慮。總的說來，RECIST進展後並不一定需要立即換藥，一些患者能從繼續初始治療中獲益幾個月。有可能的話，重複分子檢測發現耐藥機製（通過非有創的血漿循環腫瘤DNA分析或組織活檢）可指導下步治療。具有可檢測到T790M的患者，三代T790M特異性EGFR抑製劑是標準治療。三代EGFR抑製劑可能對T790M陰性患者也具有活性，這些研究正在進行中。

　　現在，二線化療仍然是沒有T790M或其他靶基因患者的標準治療。基本上不推薦二線化療中繼續EGFR TKI治療，但IMPRESS研究的生物標誌分析表明T790M陰性患者可能從繼續EGFR抑製中獲益。之前具有flare現象的患者具有再發生flare現象的可能，也許能從繼續TKI治療中獲益。我們需要進行關於T790M陰性患者的耐藥後繼續EGFR TKI治療的研究來找出進展後的最佳治療策略。