風城黑鷹
善待自己的身體
這項工作錯哪裏？
今年感恩節幾天之後的11月26日，一項生命科學，醫學，倫理學的爆炸性新聞在全球範圍內炸開了，這項與艾滋病病毒（人類免疫缺陷病毒，HIV)有關的新聞在世界艾滋病日(12 月1日）之前爆出，給世界艾滋病日30周年紀念蒙上了陰影。
這則新聞涉及一位叫賀建奎的中國非醫生研究人員，一對剛出生的叫露露和娜娜的雙胞胎，一個叫作基因編輯的技術(CRISPR-Cas9), 一段被編輯裁剪掉的基因 （CCR5）。
據稱在胚胎時，這對雙胞胎的叫做CCR5 的基因被拿掉了。這個基因是HIV 感染人體免疫細胞的重要通路，理論上這對雙胞胎感染HIV 的機會就可能會減少。吃瓜群眾聽起來肯定很驚奇，象聽天書一樣，而且覺得有意義。然而，這則新聞卻受到國際社會廣泛的批評甚至遣責。中國官方甚至中止了這個項目的進一步實施。
那麽吃瓜群眾聽起來有意思的東西為什麽會受到全世界的科學家，倫理學家，包括美國國家健康研究所（NIH）的反對呢？因為它錯在多方麵。
一. 理論問題
HIV感染人免疫係統需要借助人的正常細胞分子， 即借“刀”殺人。CCR5基因編碼的蛋白就是HIV要借的那把“刀”之一。另外一把HIV可借的“刀”是CXCR4， 這是目前知道的兩把可借的”刀“，CCR5是一把常用的“刀”， 但有時， HIV不借它， 而是借用CXCR4。當然，是否還有其它的刀可借， 目前尚未發現，但不等於不存在。CCR5是趨化因子受體家族中的活躍者, 不僅與免疫反應，炎症和病毒感染有關，也與腫瘤的發生與擴散有關。
理論上，失去了CCR5的露露與娜娜很可能易患其它感染，如西尼羅病毒感染，甚致腫瘤。
二. 技術問題
在這之前，科學界已經有一個強烈的共識，即雖然我們可以擁有編輯人類基因組的技術，但因目前我們還不了解如何檢查其安全性和有效性，所以不知道如何讓使用該技術去合乎醫學倫理。事實證明，賀今日的工作就是這種不清楚安全性，有效性，合乎倫理性的典型事件。
CCR5基因編碼HIV在感染期間用於進入細胞的蛋白質。賀和他的同事使用了基因編輯技術，期望會產生較小量基因刪除， 即剪掉CCR5基因。到目前為止共享的數據表明它們在產生某些缺失方麵是成功的，但是是否使CCR5基因失活尚不清楚。
基因是DNA 片段。當基因翻譯成蛋白質時，使用代碼讀取其DNA，其中DNA中的三個堿基編碼一個氨基酸。如果基因編輯時剪去六個或九個堿基，則所得蛋白質將分別僅缺失兩個或三個氨基酸。因此，它可以正常運行。如果基因編輯時沒有能刪除三的倍數 - 例如，如果它去除11或16個堿基 - 那麽刪除後的其餘基因將無法正確讀取。最終會轉向相當於隨機鍵盤敲出的蛋白質。
其中一對雙胞胎，消除了15個堿基對，CCR5蛋白便缺乏5個氨基酸，但在其他方麵是正常的。
第二個雙胞胎有四堿基對缺失，這將導致10個隨機氨基酸的短尾。其他細胞實際上會有一個額外的堿基，這也導致隨後的氨基酸隨機化，盡管在這種情況下尾巴長得多。
關鍵在於我們不知道這些蛋白質是否會像正常蛋白質一樣，合成後並移至細胞表麵；即使能移至細胞表麵，HIV是否可以與它們相互作用。所有這些都可以測試，但賀沒有說明這些測試是否已經完成。因此，人們不知道編輯的基因是否會實現阻止HIV感染的預期目標。
所以人們有理由耽心雙胞胎的健康和安全。
三. 量化風險
事實上，兩個雙胞胎中的一個有不同的刪除也呈現了這項工作的另一個令人擔憂的方麵：胚胎中的每個細胞都不是同時和同樣地編輯的，得到的胚胎可以是未編輯細胞和對預期基因具有不同類型損傷的細胞的嵌合體。事實上，我們現在知道其中一對雙胞胎也有一些細胞中一個基因的副本根本沒有被編輯，這意味著這對雙胞胎因此承擔了基因編輯的風險而沒有艾滋病毒保護的預期假設的好處。
這也意味著我們不知道這對雙胞胎的孩子會繼承哪些變化。
基因編輯的風險在於該過程有時會導致所謂的“脫靶”效應：基因組中其他地方的缺失或DNA的更複雜的重排。這些中的任何一個都可能潛在地破壞或改變不是編輯的預期目標的基因，這將對健康產生不可預測的影響。
為了檢查這些，賀允許編輯過的胚胎發育到可以安全去除幾個細胞的程度; 然後對來自這些細胞的DNA進行測序，並將序列與兩個親本的序列進行比較。
不幸的是，允許從這樣的極小樣本進行排序的技術效率相對較低。結果，他隻能獲得編輯胚胎的80-90％的基因組。如果剩下的百分比有損壞，他不知道。並且由於胚胎的鑲嵌性質，甚至不清楚他獲得的DNA序列是否代表胚胎的其餘部分。
然而，在獲得的信息中，有一個跡象表明已有脫靶損壞，賀的團隊是知道的。即使損害可能影響基因活性或染色體結構，然而，由於它不在基因附近，賀決定工作繼續進行。
總而言之，到目前為止可獲得的數據表明，我們不知道經過編輯後的基因是否會真正保護雙胞胎免受艾滋病毒感染，而這是該工作的目標。
其實目前已有其他有效的預防艾滋病感染和治療的方法如口服抗HIV藥物。即使使用基因編輯，也可用骨髓中的血液幹細胞，而不是胚胎。
與此同時，這一程序使雙胞胎麵臨著我們目前無法理解的風險。
正如威斯康星大學的生物倫理學家阿爾塔·查羅所說：“在聽過賀博士的講話後，我認為他說的是誤導，過早開展，不必要，而且基本無用。”
威斯康星大學莫格裏奇研究所的生物倫理學者奧索裏奧（Pilar Ossorio）回應了她的擔憂。 “賀創造的這些孩子將遭受她們不必遭受的痛苦與風險，而且我們不會從中獲得好的科學信息。”
四. 國際倫理問題
上麵描述的所有安全性和有效性問題已經被生物醫學研究界廣泛理解，並且它們足以使任何人不去嚐試他到目前為止所做的事情。盡管人類基因編輯中涉及的各個步驟都已經完成，但這種猶豫已經存在。
“人們已經達成了非常廣泛的共識，即我們不應該在胚胎上做CRISPR，”奧索裏奧說。 “有許多人從未想過，但有越來越多的科學共識認為，在某些時候可能有充分的理由這樣做。” 這些原因可能包括沒有治療方法的遺傳性疾病。
但奧索裏奧說，人們也認識到這種技術很容易，因此可以在很多國家進行這項工作。即使某些人被禁止，但想要追求這一目標的科學家有可能就會轉移到一個擁有寬鬆規定的國家去做，這種情況發生在人類幹細胞研究。有了這個現實，國際社會一直試圖弄清楚胚胎中的基因組編輯何時適用時是否應該存在共同的規範。
Ossorio表示，這項工作涉及範圍廣泛，研究哪種疾病可以證明使用這種編輯是合理的，必須進行哪些安全測試以確保其使用最小化傷害風險，以及我們對動物的驗證模型有多徹底。
五. 不知情的同意？（什麽是知情同意書？）
涉及人類的實驗的一個關鍵原則是知情同意（informed consent)：參與者隻有在明確了解研究的原因，目的， 風險後才能進行。賀博士工作裏的參與者是否完全了解情況存在著問題。
據說，賀博士將與參與者在線共享的知情同意信息放在他的服務器上，但服務器在過去48小時內一直處於停機狀態。已經看過它的人表示它將基因編輯描述為在某些地方提供針對HIV的“疫苗”。
無論文件的內容如何，許多研究人員都不相信雙胞胎的父母可以充分了解風險而同意向前推進，即使在明確其中一個胚胎不能免受艾滋病毒感染後也是如此。還有一個問題就是使用它來治療我們已經知道如何預防和治療的病毒性疾病。 “如果風險較低更好的替代防治方案存在，為什麽有人會選擇這個呢？”奧索裏奧問道。 “這不合理。”這引發了一些問題，即父母是否有獲得了足夠的信息來做出理性的決定。
六. 美國如何做？
中國已在命令停止賀的工作。國家有關委員會認為這項工作“嚴重違反了中國的法律，法規和道德標準”。
這同樣適用於美國嗎？
目前，美國聯邦政府禁止資助任何涉及編輯人類胚胎基因組的研究。盡管私人資源可能為這項工作提供資金，但任何研究人員都得放棄任何未來的聯邦資助 - 任何參與該工作的機構也可能麵臨後果。
在商業方麵，Ossorio表示FDA要求將包含基因編輯胚胎的任何應用視為非法，這意味著沒有任何產品可以獲得涉及此項目的許可。
但Ossorio也說，在這些限製中存在潛在的漏洞。 FDA管理醫療程序的能力來自聯邦政府管理州際貿易的能力。不清楚FDA將擁有多少權限。
