皮皮蝦
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老友劉誠，十五年前創辦了優瑞科生物公司（Eureka Therapeutics），從此一直處在創業的奮鬥狀態中，十五年磨一劍，踏浪追夢，始終不忘少年時代就有的初心。他的公司最近在新冠和Car-T的領域均有斬獲，本人不禁為他高興和驕傲！今天我就和大家分享一下劉誠的創業人生。
新冠
聖誕假期期間，到處流傳著一個賀年卡, 上麵是一個圖, 我一看正是劉誠的公司優瑞科研製出的一種防止新冠病毒的將人源抗體噴到鼻子裏的一種噴霧劑。
這種產品起名叫InvisiMask™， 中文名意思是隱形口罩，據劉誠說這還是全公司集思廣益，大家提名然後投票產生的名字。現在這個產品正在準備向美國FDA遞交新藥臨床試驗申請（IND）。
不同於現在已經被FDA批準的輝瑞和Moderna 的兩種疫苗，優瑞科的這個產品不是針對已被病毒感染的患者，而是用來防止被病毒感染。它通過將噴霧劑粘在鼻腔裏來阻斷空氣中的飛沫及顆粒物所攜病毒的傳播。動物實驗結果表明，抗體在呼吸道粘膜表麵停留了足夠時間可以有至少10小時的保護效果。
產品的名字起得非常貼切，它真的起到了口罩的作用。如果是短期旅行的，比如說坐飛機幾個小時，“戴上”這個隱形口罩就非常合適。還有某些人群例如幼兒、老年人、一線醫護工作人員、運動員、嚴重過敏的人，或免疫功能低下的患者，甚至是一些不願意打疫苗的人，都可以受益於這種鼻噴霧劑。
這個產品還有個好處就是可以在室溫下存儲和運輸，並且將來可以不經醫生處方直接在藥房貨架上買到（就是OTC藥）。特別是它還是廣譜的抑製劑，對於S蛋白具有高親和力和高特異性，所以對各種新冠病毒的變體也有作用。即使這次疫情過去，這種技術也不過時，這個platform將來也可以應用到其它的空氣傳播疾病的預防之中。
劉誠在公司門口 (洪海攝)
劉誠說這個產品的研究起步得有點晚，因為他們當時以為疫情很快就會過去，沒想到會拖了這麽長的時間。等他們開始搞的時候，已經是夏天了，但這是他們做的最快的一次研究，前前後後隻用了4個多月。整個團隊有6個研究人員全力以赴地撲上去做這個事，當然公司裏也有一些輔助的支持者比如後勤人員。所有人都像打了雞血一樣的沒日沒夜地在苦幹，因為每個人心裏都知道自己所做的研究將對人類具有最直接的貢獻，那種成就感是最大的動力，比什麽獎勵都有效。
既然是隱形口罩，就要像口罩那樣，不能把這個抗體永久地粘在鼻子上拿不下來，但也不能粘不上去。實驗幾經周折，建立模型，動物實驗，當然也包括有對照試驗，自不必多言。
最後的實驗結果達到了預期效果。為了防止係統性的誤差，他們還讓舊金山加大（UCSF）再一次做了同樣的實驗，證實實驗的結果與自己的實驗室的結果一致。
CAR-T
其實，隱形口罩並不是劉誠公司的主要業務，他的公司其實一直在研究CAR-T療法的。CAR-T療法，全稱為Chimeric Antigen Receptor T Cell Immunotherapy，中文名很長很繞口，叫嵌合抗原受體T細胞免疫療法。CAR-T的原理簡單說來就是：科學家發現了一種具有火眼金睛識別癌細胞的受體（就是CAR），將它巧妙地加載到從人體血液中提取出來的T細胞上，然後通過細胞培養技術讓它瘋長，最後再注射到癌症病人體內，它就可以見佛殺佛了。
2010年，經曆兩輪化療無效、器官衰竭、頻臨死亡的白血病患兒、7歲小女孩艾米莉（Emily Whitehead）成為第一個接受CAR-T免疫治療的人。結果奇跡發生了，治療後的檢測顯示她體內的癌細胞完全消失了！現在她已經無癌生存了許多年。
2018年，FDA連續批準了兩款CAR-T產品：諾華（Novartis）的Kymriah和吉利德（Gilead）/Kite Pharma的Yescarta。但細胞因子釋放綜合征（CRS）及和藥物相關的神經毒性仍被認為是CAR-T治療的重大安全問題。
CAR-T療法是免疫治療的一種，2018 年諾貝爾獎就是頒給癌症免疫治療的，不過是另一種免疫療法－檢查點相關的療法, 就是給免疫反應去掉刹車，這樣免疫細胞就可以放手去殺人體癌症細胞了。在腫瘤治療史上，免疫治療是人類繼化療之後又一次革命性突破，因此這個領域現在是大熱。由於CAR-T受益人群尚少，且在實體瘤治療中還存在極大的挑戰，CAR-T這次沒有折桂，不過今後也還是有機會獲得諾獎的。
劉誠的公司多年前就開始在CAR-T領域深耕細作了，公司致力於改善T細胞治療的安全性，開發針對血液腫瘤和實體腫瘤的T細胞免疫療法，采用的方法是：設計一種不導致T細胞過度激活的T細胞療法，這種方法在一開始就可以避免嚴重的毒性。T細胞療法還具有治療病毒感染的潛力，例如EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）和HIV。
記得兩年前，我在伯克利加大對麵的小咖啡館裏召集了製藥界的一些朋友聊天，特別邀請劉誠來參加（我一般在南灣活動，這次難得離他家近)。那天他不但分享了他的一些創業曆程，而且講了許多當年伯克利的奇聞趣事，大家直呼精彩過癮，我都後悔沒有錄下音來。事後臨別時，劉誠拿給我一份最新出版的《科學美國人》(Scientific American）。這份雜誌是美國著名的高水平科普雜誌，經常向公眾介紹頂級科學家的科學理論和成果，有數百位諾獎得主曾在該雜誌上發表文章。這一期是關於細胞治療前沿（Frontiers in T Cell Therapy）的增刊，有劉誠的訪談和對他的公司的介紹。讀這些文章使我對他所做的事可以有較多了解。
今年聖誕節前，好消息傳來：權威的Nature Biotechnology 發表了CAR-T 領域專利的世界排名，劉誠在個人排行榜中名列第十四，他的公司Eureka排名第九，連大名鼎鼎的加州大學和發明韋德西瑞的藥企吉利德都排在他的公司之後了。同時列名個人榜單的還有一位華人，是排名第十九位的賓州大學的Yangbing Zhao。
劉誠很謙虛，我是在和他電話聊了約半小時直到電話將要結束時才聽他提到這個在他看來的＂小成就＂。據他說事先他也不知情，還是他的一個朋友讀到這期期刊告訴他的。我說，這哪裏是小成就啊！可惜劉誠馬上有電話會議，我們的對話不得不收尾了。我和他約定，等到疫情過後，他的公司在美國完成臨床試驗後，到北加見他，一起舉杯暢飲慶祝。
劉誠的公司其實是已經做了臨床實驗的，不過是在中國。為了滿足藥物上市的要求，還需要在美國進行臨床試驗。他的公司申報的對淋巴瘤和肝癌的臨床試驗IND已先後得到FDA的批準，已經有三個藥物在美國進入多中心臨床 I 期試驗。
2018年，劉誠的公司優瑞科在西安交大第一附屬醫院開展了首次用於人體的驗證性臨床研究，結果很鼓舞人心。接受治療的六位肝癌受試者中，三位達到腫瘤消退，其中一名晚期患者治療後觀察到腫瘤完全消退。第一位病人是一位臥床不起的陝北農民，經治療一個月後就能起床了。還有一位腫瘤科醫生，在多種醫治無望的情況下做最後一搏，接受了此項治療，現已正常生活兩年，CCTV還為此拍了15分鍾的紀錄片。劉誠分享這些時，還出人意料地對被治療的病人特別感恩。
前麵說到CAR-T療法有兩大安全隱患（CRS和神經毒性），傳統觀念認為兩者是不可避免的副作用。劉誠的團隊在中國進行的臨床試驗初步研究結果表明應用優瑞科特有的技術沒有觀察到這種副作用，證明療效和副作用有可能脫鉤。負責美國臨床試驗的費城兒童醫院的Stephan A. Grupp博士說：“這些數據向更安全的T細胞療法邁出了關鍵一步??令人興奮的是，優瑞科的技術具有克服（這些副作用）問題的潛力。”
另一位負責美國臨床試驗的紀念斯隆凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的Brentjens博士認為，優瑞科的技術跟單純的聯合療法不一樣，它將兩種最具潛力的免疫療法——CAR-T細胞和檢查點抑製劑組合在了一起，“這證明了(至少在小鼠模型中)，魚與熊掌是可以兼得的。”
創業和感恩
劉誠是84級北大生物係的高才生，又在北大讀了碩士，還曾擔任北大研究生會主席。後來到伯克利加大讀了博士。博士畢業後，劉誠來到了著名的UCSF師從美國科學院院士Rusty Williams教授做博士後。
有趣的是這位導師是學術界和工業界的兩棲專家，當時正好在Chiron這家公司裏擔任高層職務。他詢問劉誠是否願意到Chiron做博士後，劉誠當然欣然答應，這為他進入工業界積累經驗和擴大眼界打下了最好的基礎。
Chiron及其前身Cetus是一家很牛的公司，有著“諾獎級”科研創新傳統。劉誠覺得自己曾經有幸在這樣的公司沐浴過，受過熏陶，非常受益。就在今年10月因發現丙型肝炎而獲得諾貝爾醫學獎的三位科學家中有一位就是Chiron的前員工Michael Houghton。這還不是這家公司的科學家第一次獲諾獎，1993年Chiron前員工Kary Mullis 因為發明聚合酶鏈式反應（PCR）的技術而分享了當年的諾貝爾化學獎。今年10月5號諾貝爾醫學獎剛公布之後，劉誠就很興奮地和我分享了Chiron的三個創辦人剛給Chiron/Cetus alumni（現在和以前的員工）發的一封兩頁紙的信件。這封信除祝賀獲獎、回憶公司的曆史成就以外， 還讚揚員工的努力，並希望員工們在將來繼續保持這種精力充沛的、創新的和有目標的傳統。
劉誠在Chiron做完博士後以後，就留在了這家公司，最後成為抗體藥物發現項目的首席科學家，這期間他還曾擔任美西醫藥協會的主席。後來Chiron被諾華公司合並，一些人被解雇。但是包括劉誠在內的小部分技術骨幹被內定留了下來。為了留住人才，公司許諾在開始幾年給他們雙份工資的好處。然而劉誠居然放棄了這樣的好處，因為他要創業了。
按劉誠的說法，當時白手起家，處於三無狀態， 就是沒有IP，沒有技術，沒有產品。那他為什麽還要創業呢？又怎麽創的業呢？
劉誠在一次北大校友會上的發言回顧了自己創業的曆程，對自己一路走來在生命和事業中的貴人一一感恩，其中之一就是他創業時遇到的第一個貴人、投資給他創業的朱偉人（Sandy Chau）。此人生於上海，長於香港和越南，在美國拿到學士學位和MBA。曾創辦Universal Semiconductor （通用半導體），後來從事風險投資，投資了許多公司。
當時投資界普遍認為，華人在美國生物科技界人數眾多，而中國又必將是一個興起的大國，基於這兩點，投資一個生物技術領域的華人是肯定不會錯的，而劉誠正巧就是那個被揀選的人。劉誠放棄雙薪的勇氣又進一步增強了投資者的信心。目前為止他的公司已經融資1億3,000萬美元。
可是，公司開張伊始時，投資有限，老虎吃天，從何處下口呢？劉誠決定一手掙錢一手尋找癌症治療的突破口。於是他的公司一邊給其它公司做技術服務，一邊用掙到的錢支持公司的研發。
公司起步時很艱苦，劉誠在yard sale買了簡單的桌椅，一共隻花了五十美元。在這之前的幾天，劉誠甚至隻能爬在空空如也的辦公室地毯上用筆記本電腦辦公。多年後的一次演講，劉誠打出了他爬著辦公的照片，在場的許多人都深為感動。
那時的劉誠年輕俊朗，但創業真是熬人，我的另一位創業朋友曾說過一句有趣的話：要想折騰自己，就去創業吧。
小公司福利待遇肯定不如大公司，劉誠就用誠心打動人，利用校友親情延攬人。公司從最初的幾人開始，逐漸發展到現在的上百人。劉誠有一次很自豪地告訴我，他的公司創始後保持了十三年沒有解雇員工的記錄。這的確是個驕人的記錄，而劉誠仍不忘說要感恩這些同甘共苦的同事們。
劉誠要感謝的還有一位北大的良師益友樊啟昶，兩人合寫了專著《腫瘤－生命複雜係統的黑洞》，為了這部著作，劉誠安排樊啟昶住在了自己家中，朝夕相處，切磋討論，一住就是三年。
可以說，劉誠對癌症的了解至深至切。他把癌症和人類社會作了一個很好的類比，通俗易懂幽默風趣，常常引得聽者大笑。這幅大樹下話腫瘤的照片由攝影師洪海所攝。
在劉誠要感謝的名單裏還有合作方、前麵提到的紐約MSK癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的四大金剛（正式名稱叫PI啦），其中一位David Scheinberg是該中心分子生物和化學部主任。劉誠與其神交一年都沒見麵，但兩人在癌症治療上的討論常常令人腦洞大開，也引發許多論文的發表。
劉誠在異國他鄉的貴人還有他的Ph.D.導師、美國科學院院長、UC伯克利的Giovanna 和 Bruce Ames，博士後導師、美國科學院院士、UCSF的Rusty Williams教授，還有他的CEO特別顧問、NCI主任Rick Klausner。
下麵這張照片是劉誠和2013年諾貝爾生理醫學獎獲得者Randy Schekman爬山時的合影，攝於伯克利Tilden公園的 hiking trail（爬山小徑）。
老先生是伯克利加大的分子和細胞生物學係的教授，現在是劉誠公司的科學顧問，一直喜歡稱劉誠是kid。他特別喜歡喝茅台，每當和他交往較多的華人朋友送他茅台，他都笑逐顏開。劉誠很低調，周末和諾獎大牛爬山照了照片都不曬朋友圈，我是看了一同爬山的另一位友人的朋友圈才知道有這趟高規格的爬山的。
特別讓我感動的是劉誠在北大的導師翟中和，對他真是視同己出。那時大學或研究生畢業出國需要給國家交一筆培養費，在當時來說是很大的一筆錢。劉誠被美國大學錄取了，導師很為自己的得意弟子高興，同時也知道劉誠遇到了財務上的難處，於是他居然將自己由稿費而積攢的四百多元私房錢拿出來給劉誠出國（那時北大教授一個月的工資才
劉誠和翟中和教授攝於1988 年北大生命中心
家學和夢想
劉誠的家和公司在北灣，離我很遠，一年難得見麵。有一次他突然發短信給我，說正在斯坦福辦事，結束後來見我。我當然很高興，見麵時已是半下午了，我提出一起吃晚飯，他說不要，因為家裏老父老母每天都在等著他回去一起吃飯，隻要和我咖敘就好。結果兩人談到晚上七點半，他才匆匆而去，路上時間肯定要一個多小時。我說你看這又何必！
劉誠出生於知識分子世家，父親是國內有名的心髒血壓專家，出了很多書。母親以前是醫生。今年初，我去了劉誠的新家，見到了他八十二歲的的老母親，可惜劉誠的父親已不健在了。
新居客廳的大窗外，滿眼青山綠地，遼闊舒展。劉誠的母親非常精神健談，親手為我們包水餃，還不讓我們幫忙，真是不好意思。劉誠向他老母親介紹我時，不吝溢美之詞，自詡往來無白丁。我也因此厚顏說自己過從均人傑。
吃飯時劉誠的媽媽偶然提起，我才知道，劉誠當年是陝西省高考第二名, 隻比第一名少一分。這一點劉誠從未提起，原因經一再追問，他才坦白一直覺得恥辱所以不提，聽到原委，我頓時明白了。
能達到全省準狀元的級別，文科的分數也一定是很高的。我還記得劉誠曾說他當年高考語文考了110多分（滿分120），但他的母親並不認為他在文科上有天賦。劉誠和我說起此事時很誠懇，他覺得母親看問題很準，他自己隻是在文科的知識性記憶很好，真正應該從事的是理工科的工作。果然他的生命沒有一點浪費，生命科學成為他從一而終的理想，一路走來，在追求的過程中，他的目標越來越清晰。
當然，劉誠仍然對文學很有興趣。有一年我參加藥協年會，中途休息時走出酒店會場，驀然發現劉誠坐在一處台階上讀詩呢，見到我他笑道：你知道嗎？我正在反複欣賞你寫的一首新詩呢？真是令我又感激又慚愧。
這次在劉誠家裏，他拿出了父親出的書，還有珍藏的李苦禪的手書和畫給我看。李苦禪是劉誠外公的把兄弟，外公的學生中還有臧克家這樣的名人。
劉誠外公張乾一先生當年是北大的一名熱血青年, 1919 年他寫下了這樣的詩句：
鳳嶺毓秀，衛水鍾靈，莘莘學子，社會之英。
曠觀吾國，處境堪警。唯有和平，奮鬥，親愛，精誠，才能完成學與行。
努力，努力，大家努力！我民族精神當如日升，我民族精神當如日恒。
北大畢業後，外公痛感國破民窮，立誌教育興國，一生以中華民族的興亡為己任。在他的墓碑上，刻著著名詩人臧克家的贈言：
乾一先生北大出身，
進步思想開朗胸襟，
畢生精力用於育人，
桃李芬芳遺愛永存。
劉誠從懂事起，就聽外公講北大的故事以及天下興亡匹夫有責的思想，因此從小就在心中有了使命感，多年後成了外公的校友。
去年劉誠應邀回到北大，代表生命科學學院校友在2019屆畢業典禮上給學弟學妹們致辭時分享了這段故事和整整一百年前外公的詩句，並提出了北大生科人的創新使命。
劉誠在北大做學生時的照片
我覺得劉誠能有今天的成就一點不奇怪，他的公司起名叫優瑞科（Eureka）反應了他內心的宏大使命和夢想。以前多次和他長談，我太了解他了。
Eureka是古希臘感歎詞，意思是“我找到了！我發現了！”。相傳阿基米德為了想出如何確定王冠的含金量，日思夜想，有一天在洗澡時發現了浮力定律，這個定律可以解決含金量問題，於是高興得裸奔到街上大喊：“Eureka（我找到了)！"
劉誠就是想在癌症治療上做那個突然想通生命奧秘的人，想經曆那個激動大喊的巔峰體驗。
我曾經在另一次星巴克咖敘時告訴劉誠說，盡管過程可能有曲折，但都是必須的過程，我相信他的創業之路一定會篳路藍縷，以啟山林，櫛風沐雨，玉汝於成。
2020.12.29
