降膽固醇藥物之悖論

由於人體血循環中的膽固醇主要來自於肝髒合成和腸道吸收，所以，對於膽固醇偏高者，多數人會服用作用於肝髒、抑製膽固醇合成的他汀類藥物(statins)。另外的一些人，因不能耐受他汀類藥物或降膽固醇的效果不滿意，會選用非他汀類的藥物來降低膽固醇，以具有抑製膽固醇的腸道吸收的依折麥布(ezetimibe)為最常用。

按照傳統的膽固醇學說，高膽固醇是動脈粥樣硬化最重要的危險因素之一，所以，必須要將膽固醇降到盡可能的低。那麽，在大幅度地降低了膽固醇後，動脈血管是變得更健康了、還是更糟糕了呢?

依折麥布(ezetimibe)抑製膽固醇的腸道吸收，卻加劇動脈粥樣硬化的進展

腸道內的膽固醇分別來自於飲食攝入與膽汁分泌，其中由肝髒產生並經膽汁排泌入腸道的膽固醇約占四分之三。腸道吸收膽固醇的過程非常複雜。據認為，小腸對於膽固醇的吸收能力，可顯著影響血液中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平。

依折麥布(商品名Zetia)是目前已經上市的一種可以選擇性抑製膽固醇的腸道吸收的藥物。與安慰劑相比，單獨應用依折麥布可使LDL-C降低約20%。該藥具有較好的安全性和耐受性。美國FDA於2002年批準該藥，主要是由於它可降低LDL-C，而LDL-C隻是一個替代指標，是否可以改善臨床結局仍然未知。

2008年公布的ENHANCE臨床試驗發現，在家族性高膽固醇血症病人中，依折麥布與他汀類藥物辛伐他汀(simvastatin)合用時，雖然更大幅度地降低了LDL-C(由平均318 mg/dL降至141 mg/dL， 而單用辛伐他汀的病人僅降至193 mg/dL)，但並沒有減輕動脈粥樣硬化的進展。相反，觀察到了在合用依折麥布的病人，頸動脈內膜中層厚度(CIMT)的改變有加重的趨勢(0.0111 mm vs. 0.0058 mm，接近加倍)，雖然在統計上未見有顯著的意義[N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1431]。

美國喬治城大學醫院心髒病中心的Taylor等人，也是根據頸動脈內膜中層厚度（CIMT）的改變，來評估依折麥布對動脈粥樣硬化的進展之影響。受試者為冠心病患者或高危人群，並接受他汀類藥物治療，同時LDL-C低於100 mg/dL。

Taylor等人發現，依折麥布使LDL-C從平均84 mg/dL進一步降至66 mg/dL，LDL-C的下降與CIMT的改變呈負相關，即LDL-C的下降幅度越大，則CIMT的進展幅度也越大。在多因素分析中，較大的LDL-C下降幅度和較多的藥物累積劑量，都與依折麥布相關的CIMT的進展有關聯。該研究結論表明，LDL-C的降幅越大和藥物的累積劑量越多，依折麥布都會加劇冠心病患者或高危人群的動脈粥樣硬化的進展[Eur Heart J. 2012 Dec;33(23):2939]。

他汀類藥物(statins)抑製膽固醇的生物合成，卻加速動脈粥樣硬化斑塊的鈣化

有資料顯示，他汀類藥物具有更強的降低LDL-C的作用，可以使一些用藥者(心髒病人和非病人)的動脈粥樣硬化的斑塊有一定程度的縮小。然而，對於斑塊的鈣化進展的影響，近年來才有了一些了解。

日本的一項研究報告發現，164例有心絞痛史的病人在使用他汀類藥物8個月後，冠狀動脈斑塊內的纖維-脂性(fibrofatty plaque)成份顯著減少，但鈣化性成份則顯著增加[Am Heart J. 2012 Feb;163(2):191]。美國的一項197例退伍軍人2型糖尿病人中，經常使用他汀類藥物者，其冠狀動脈的鈣化進展呈現顯著的加速現象[Diabetes Care. 2012 Nov;35(11):2390]。

另一項國際多個中心合作的研究，共有6673名無冠心病史的參加者，平均年齡59歲(男性占55﹪)，其中用藥者2413人及非用藥者4260人。采用非侵入性的冠狀動脈CT造影術法來觀察動脈粥樣硬化的進展變化。該研究結論表明，他汀類藥物的應用與冠狀動脈鈣化的發生及其程度，都呈顯著的正相關[Atherosclerosis. 2012 Nov;225(1):148]。

百年“膽固醇導致心髒病”理論，正在死去

美國心髒病學會(ACC)和美國心髒協會(AHA)去年頒布的新版臨床實踐指南，明確摒棄了LDL-C的治療目標值，同時也明確聲明LDL-C下降30%或50%也非治療目標。對非他汀類的降膽固醇藥物，采取更加負麵的態度，且未推薦除他汀類藥物之外的降膽固醇治療。這部新指南的頒布，其實就是策略性地承認，他汀類藥物所具有的有益於心血管臨床結局的功效，與其降膽固醇的效應之間是沒有關係的。長達百年的“膽固醇導致心髒病”的理論，正在死去。

誠然，他汀類藥物因具有抗炎症、抗血栓形成的藥理學功能，會部分地彌補它在很多方麵的副作用。如果應用恰當的話，在少數的心血管病高風險人群的一級預防上和某些心血管相關性疾病的治療上(抗炎症、抗血栓形成)，仍有一席之地。