新的免疫療法，治好了血癌

蕾拉·理查茲（Layla Richards）是一個不幸而又幸運的小女孩。去年6月，她健康地來到這個世界上，而在僅僅三個月後，她卻被診斷出了急性淋巴細胞白血病。總的來說，兒 童急性淋巴細胞白血病的預後並不糟糕，很多孩子甚至可以被完全治愈，但小蕾拉的情況卻並非如此：她的疾病格外凶險，而且難以治療。在經曆了若幹輪高強度的 化療和骨髓移植之後，疾病依然複發了。此時，醫生已經無法再提供新的治療方案，他們向小蕾拉的父母建議轉為進行姑息治療。

深愛女兒的父母並未接受這一建議。他們強烈要求醫生再進行一些嚐試，哪怕是動用那些實驗室中尚不成熟的治療方法也可以。而此時，在他們就診的大奧蒙 德街醫院（Great Ormond Street Hospital），一項用基因編輯細胞治療癌症的研究項目正在進行。從前期研究來看，這種療法很有潛力，蕾拉的父母仍然決定一試，在取得了倫理委員會的特別批準之後，用於治療的“基因編輯免疫細胞”被輸入了蕾拉體內。

在幾周之內，伴隨著標誌著免疫反應的皮疹，這些細胞開始在蕾拉的體內起效。大約兩個月以後，體內已經不再有癌變細胞的蕾拉接受了第二次骨髓移植，替 換掉了之前受到治療影響的骨髓細胞。此後又過了一個月，她恢複出院。直到目前為止，原本被認為沒有治愈希望的蕾拉看起來狀況一切良好。看起來，奇跡確實發 生了。

被“基因編輯細胞”拯救的小蕾拉。圖片來自：the guardian.com

斬殺癌症的免疫細胞

那麽，拯救小蕾拉的“基因編輯細胞”究竟是什麽呢？它其實就是一種經過改造的T細胞。這類T細胞常被稱為“殺手T細胞”，他們在人體內的工作就是識別那些異常的細胞（例如受感染或是癌變），並結束它們的生命。

大部分時候，天然的“殺手T細胞”在人體內處於待機狀態，隻有在同時接觸了其他細胞表麵所呈現出的特異抗原物質，並且處於適當的細胞因子刺激狀態 下，才能轉化成為有功能的免疫細胞。遺憾的是，這套天然的細胞監控係統也有失手的時候：比如說，那些發生癌變的細胞可能並不會表現出特征性足夠強的抗原物 質，而這樣一來，識別和清除的過程就無法進行了。

為了利用T細胞的殺傷特性，同時彌補天然免疫過程的不足，研究者們動用基因編輯的手段，創造了CAR-T（嵌合抗原受體修飾T細胞）技術。這項技術 改造了T細胞的基因組，使它們可以表達一種經過人工整合的膜蛋白。這種蛋白在細胞膜外的部分是一個單鏈的抗體，它可以與腫瘤表麵的抗原結合，而膜內的部分 又是兩個發放“細胞免疫信號”的蛋白結構。這些細胞可以激活患者體內的細胞免疫反應，當蛋白質的膜外部分識別了目標細胞表麵的抗原時，膜內部分就開始發放 “處決細胞”的指令，把腫瘤細胞送上西天。

CAR-T技術：通過基因編輯，讓T細胞表達可與腫瘤細胞表麵蛋白結合的蛋白質，並激發細胞免疫，將腫瘤細胞殺死。圖片來自：the-scientist.com

利用異體細胞的第一次

CAR-T技術已經有了幾十年的發展曆史，在此之外，用自體T細胞進行的臨床治療也有不少案例。而蕾拉的情況依然激動人心，因為在她身上，來自異體 的CAR-T細胞移植治療首次獲得了成功。在很多白血病患者身上，已經提取不到足以進行基因編輯的健康T細胞了，而如果來自捐獻者T細胞的治療同樣可以奏 效的話，他們也就有了新的治療希望。

“脫靶”的殺戮：CAR-T技術的另一麵

蕾拉故事激動人心，但醫生和研究者們同樣謹慎地提醒人們：現在就宣告勝利還顯得為時過早。蕾拉的情況隻是一個個例，而且現在還不能下結論說她已經被完全治愈，CAR-T技術本身也有尚不成熟的一麵。

在安全性方麵，這種療法就依然存在不少問題。CAR-T細胞嗜殺成性，萬一它表麵的抗體錯誤地結合到了健康細胞表麵，就會造成“濫殺無辜”的情況， 這也被稱為“脫靶效應”。在一些動物模型的實驗中，脫靶效應幾乎和對癌細胞的殺傷一樣強。有的時候，腫瘤被完全“消化”之後，腫瘤周邊的組織也會受到“被 扒下一層皮”一般的損傷。

要解決脫靶問題，就需要找到更有特異性的腫瘤抗原讓T細胞去識別，但這可不是件容易的事。目前，研究者還隻能在部分癌細胞表麵篩選到足夠特異的抗 體。此外，CAR-T細胞發揮作用的同時，也會導致大量細胞因子的釋放，過度釋放的細胞因子可能導致免疫係統的“暴走”，嚴重時甚至會直接導致患者死亡。

目前，研究者們已經研發了一些控製風險的方法（例如給這些T細胞加入一個可控的“自殺開關”），但在將CAR-T技術大規模推廣之前，它仍然需要經 過更多研究的檢驗。不過，蕾拉的故事確實是激動人心的，在對抗癌症的道路上，醫學研究者們也不會停止前進的腳步。

參考資料：

1. http://www.gosh.nhs.uk/news/press-releases/2015-press-release-archive/world-first-use-gene-edited-immune-cells-treat-incurable-leukaemia