雅美之途
教育，人文，社會
對於那些不相信疫苗的普通民眾，也包括參與散布疫苗是偽科學的永遠訓練不好的醫學界人士，歡迎圍觀我用雙手做出的實驗結果。
當疫苗注射後，就會刺激生發中心的免疫反應，細胞在左邊的紫色部位培訓以產生抗體；如果基因突變了，就會像右邊那樣的小紫色圈那樣產生很少或功效低的抗體。抗體中和病毒是分分秒秒的事，非常有效，所以可以幫助人體抵抗病毒。
我們的論文曾是JI（Journal of Immunology)的封麵故事，當時是封麵照片很少的年代，他們在六期的雜誌都使用了我們的封麵。
在新冠疫情初期，我幾乎成了向大眾解釋免疫學的科普作家，這頭銜我可不喜歡。從當時這篇在2020年6月寫的博文就能看出：我在五年前就已經向公眾介紹了今年獲得諾貝爾獎的抑製性T細胞的成果，也就是外周免疫耐受的機製。
文章裏的科普部分大家可以自行閱讀，我就不重複講了。我更想強調一些在免疫學背後的哲學問題，在讀書時代我就喜歡哲學與思辨，而免疫學確實蘊含著許多哲學問題。抗原與抗體的對應關係就不必多說了，更核心的問題涉及免疫反應的本質，而這恰恰與中國古代的智慧不無關聯。
先說疫苗概念背後的底層邏輯。實際上，“以毒攻毒”的哲學思想，在中國出現得比英國醫生 Edward Jenner 要早得多，甚至可能早上幾百年，這一點是可以肯定的。
明末清初（約 1560–1700 年），中國人已經在實踐“人痘法”，以天花痂粉進行免疫。這一革新式做法經由中國傳入奧斯曼帝國，再由土耳其婦女帶入歐洲，最終進入英國，並傳播到全球。
從經驗實踐來看，中國人在“誘導免疫”方麵至少比 Jenner 早 100 年；如果追溯到更早的民間記載，可能早達 200 年，甚至更久。然而，中國欠缺的是係統的科學理論框架和更規範的實驗設計，以及通過發表後在國際學術體係中傳播的能力。因此，國際上普遍認為現代免疫學仍以 Jenner在1796 年的牛痘接種為開端。
在WashU的院士教授Ken Murphy的全球最權威Janeway’s Immunolobiology教科書中，他也陳述最早的免疫概念產生於1400s的中國。耶魯去世教授Charlie Janeway是英裔美國人，他自然會強調英國人Edward Jenner在1796年開創的牛痘接種法。
免疫學中的哲學問題，還體現在一個更深層和更耐人尋味的原理之中。免疫係統從不盲目攻擊外來者，它必須先認識“自己”，再決定是否發動攻擊。
這正是“MHC 限製性（MHC restriction）”的核心思想，這一發現也為兩位年輕科學家，澳大利亞獸醫學家與瑞士醫生，帶來了諾貝爾獎。他們當時都沒有教授職位，卻在堪培拉澳洲國立大學的鄰近實驗室合作，以腦炎病毒作為模型，在短時間內可以多產到每年發表3-5篇 Journal of Immunology 和 Journal of Experimental Medicine 的論文。
他們發現T 細胞在麵對同樣病毒感染的兩種細胞時，隻會攻擊來自同一機體的被感染的細胞；而對來自其他個體的同種病毒感染的細胞則“見死不救”。原因在於T 細胞隻識別帶有與自身相同 MHC 分子的感染細胞。MHC 分子的功能，就是將多肽抗原呈遞出來去激活 T 細胞，隻有“同類”的 MHC 才能完成這種呈遞和激活功能。
換句話說，免疫係統的底層邏輯是，隻反擊那些真正傷害過自己的敵人，而不是盲目樹敵，它們辨別敵人的工具就是細胞膜上的MHC分子。
正如一支軍隊或者國家，它們必須先認清自己，隻對那些曾經對自己造成過損傷的敵人采取行動，而不會對所有戰爭涉及國一律宣戰。這種機製既精準，也避免了無謂的擴大戰線。
也正是在這個意義上，我認為當下中國貓兒在國家層麵的對外戰略選擇上，確實缺乏“免疫學意義上的識別能力”。如果把國家視作一個免疫係統，那麽它應當分清：誰是真正對自己造成傷害的對象？誰在曆史與現實中反而曾給予過中國幫助？
美國在近代教育與科研體係中給予中國重大影響：庚子賠款創辦清華，洛克菲勒基金會支持成立協和醫學院，這些都是無法抹去的事實。對這樣一個在科學與教育上給予中國巨大支持的國家采取敵視態度，從免疫學的比喻角度來看相當不明智。
相反在曆史上對中國造成領土重大損失的國家，以及大麵程殺害過中國人的俄羅斯，才應該被納入更嚴肅對待的國家。但是貓兒卻是反其道而行之，他帶領中國走向與俄羅斯結盟。
免疫係統的智慧可以進一步延伸，一個健康的係統應該集中力量防範真正的威脅。對沒有傷害自己的國家，應該遵循鄧小平的智慧永不出頭。
ChatGPT: “MHC restriction（MHC 限製性）是現代免疫學中最核心和最革命性的概念之一，由 Peter Doherty 和 Rolf Zinkernagel 於 1974 年提出，並因此獲得了 1996 年諾貝爾生理學或醫學獎。
下麵用最清楚、最容易理解的方式解釋：MHC Restriction：T 細胞為什麽必須“同時看到兩樣東西”。T 細胞識別抗原時，不是直接認外來病毒片段的。它必須同時識別兩樣東西：抗原肽（peptide），來自病毒、細菌或腫瘤細胞的小片段。自身的 MHC 分子，人體細胞表麵用來“展示”上述抗原的小盤子（MHC = Major Histocompatibility Complex）
隻有 “抗原肽 + 自身 MHC”二合一組合，才能被 T 細胞識別。缺一不可。這就叫 MHC restriction（對 MHC 的限製性依賴）。為什麽叫“限製”？因為 T 細胞不是看到任何抗原都能反應。它被限製隻能識別由“自己”的 MHC 所呈遞的抗原肽。MHC 就像 T 細胞的“密碼本”。如果抗原不是由正確的 MHC 呈遞，T 細胞完全看不見。
用一個最經典的例子理解（諾獎實驗）：科學家用兩種不同品係的老鼠 A 和 B（有不同的 MHC）。把 A 老鼠的病毒感染細胞給 A 老鼠的 T 細胞 → 能殺死（因為 MHC 匹配）。把 B 老鼠的病毒感染細胞給 A 老鼠的 T 細胞 → 完全不能殺（因為 MHC 不匹配）。即使兩細胞感染的是同一種病毒。
用一句話總結：T 細胞不是看抗原本身，它隻能看到 “由自身 MHC 呈遞的抗原”。這種雙重識別要求就叫 MHC 限製性。“”
《人體對新冠病毒的免疫應答和疫苗製備》
最近Cell和其他雜誌的文章發現，人體內存在針對新冠病毒特異性的T淋巴細胞。現將我應朋友要求解釋這些研究進展的內容整理成文，這段時間不禁反問自己，我怎麽弄成一個為芸芸眾生解釋免疫學的科普人士了？
這些研究當然含有激動人心的發現，15/18=83%的新冠病人產生了強有力的輔助T細胞，這對疫苗的發展意義重大，因為疫苗的目的就是刺激B細胞產生抗體和以T細胞為主體的細胞免疫反應。但是我對這些結果不是太驚奇，因為它們能很好地解釋石正麗發現的五例新冠病人血清中含有中和抗體的原創性發現，她們的小樣本能100%產生抗體，而這些抗體的產生是需要T細胞的幫助的。
輔助T細胞也具有其他功能，像活化殺傷性T細胞、產生細胞因子和成為炎症效應細胞。另外，一群具有調節功能的T細胞（Tregs）也屬於輔助T細胞的範疇，Tregs是免疫係統的重要抑製因素。作為免疫學近期最重要的發現之一，Tregs是日本學者通過切除胸腺而鑒定出來的。他們的文章發表在Journal of Immunology, 這就是我們累見不鮮的現象，很多改天換地的發現是發表在實在的專業雜誌而不是商業運作的大牌雜誌上。他們的發現創造出科學發現的範氏跳躍後，其他跟進的研究者才得益發些大牌雜誌把領域做到成熟，但是科學史學家的責任就是去理清那些最為原始的開天辟地的發現。
那篇Cell文章還發現新冠病毒也能有效地刺激機體產生殺傷性T細胞，誘導率多達70%。這是直接參與殺傷感染新冠病毒的細胞，他們通過釋放自己細胞濾泡裏的酶去加入戰鬥，感染的細胞破裂後則被職業吞噬細胞清除。新冠誘導T細胞和抗體產生的強度驚人，這多少解釋了為什麽新冠的傳播指數那麽高，但是死亡率隻是一個大流感。話又要說回來，正是因為新冠誘導的免疫反應如此強烈，這給機體調節或抑製免疫係統的功能帶來了巨大的挑戰。這是為什麽病毒減輕或消退後，免疫係統開始做壞事去攻擊自身組織，機體出現Kawasaki、血栓或心髒等器官的受損。
我這段時間通過自己的研究，在confocal顯微鏡下看新冠感染的肺組織。幾乎全肺都是侵潤的炎症細胞和滲出的液體，填滿了肺泡間的空腔，無法進行氣氧交換，我當時就感歎這不要人的命還會做什麽？曾經有人問我是希望得癌症死還是新冠感染死？我說癌症，因為新冠病人有些是窒息死的，死的過程非常痛苦。
至於文章發現在未感染的人群也含有相當數量的新冠刺突蛋白特異性T輔助細胞，高達34%。那可能是因為其他冠狀病毒的同源蛋白所致，也可能是免疫識別出了問題，MHC Class II膜蛋白通過與外源蛋白的小片段結合後呈遞給T細胞的時候出現了非特異性，人們在測定新冠抗體時也發現了這種非特異性。這或許可以解釋世界版土上卡介笛計劃免疫的高接種率與低新冠感染所呈現的相關性。
免疫學裏有個十分獨特的現象，那就是隻有你自己的T細胞才能攻擊存在於你身體中被新冠病毒感染了的細胞。你的T細胞不能當自願者去攻擊張三或李四被病毒感染的細胞，這裏完全是自掃門前雪。將細胞免疫攻擊限製在自己體內，這也是細胞免疫治療的困難之處，需要個體化的治療，也就是要努力去尋找與腫瘤抗原結合的自身MHC蛋白質。我們可以稱之為免疫應答的自私機理，還具有生物學的基礎。
這個免疫係統先識別自身後再識別外源物的現象叫MHC限製性，為特異性免疫識別的生物學基礎，有點“知己知彼 百戰不殆”的哲學內涵。該項研究獲得過諾貝爾醫學獎，為瑞士外科醫生和澳大利亞獸醫師在澳大利亞發現的。他們應用的是一種腦炎病毒，當時他們甚至沒有固定的教授職位，在澳大利亞的堪培拉相遇。華大教授Emil Unanue因發現隻有被切割成小片段的多肽才能與MHC結合，與上麵的諾貝爾獎擦身而過，他們同獲拉斯卡獎。
現在要對不起非專業人士了，因為我要說些專業知識。T細胞對細胞擁有反應的物質是病毒多肽與MHC結合的複合物，這些複合物是通過抗原提呈細胞傳遞給T細胞的。輔助性T細胞識別MHC II和病毒抗原結合的複合物，殺傷性T細胞則識別MHC I和病毒抗原的複合物。MHC擁有廣泛的細胞表達譜帶，特別是MHC I幾乎在所有具有細胞核的細胞，而MHC II則多存在於巨噬細胞等抗原呈遞細胞上。MHC和抗原複合物還可以轉移到傳統的抗原呈遞細胞上，以刺激T細胞，這在免疫學上被稱為交叉抗原呈遞（cross-presentation)。
對於疫苗的研製，整個世界相當的desperate或不顧一切。但是美國Moderna公司的疫苗進展確實是個好消息，與Sorrento的那個水貨抗體不可同日而語。傳出消息Sorrento的複旦出身的CEO甚至可能麵對訴訟的麻煩，因為他誇大進展以抬高股價。疫苗是真正的game changer，但是人類麵對很多病毒感染做不出疫苗，至今無艾滋和丙肝疫苗。再給疫苗潑點冷水，我們仍然不知道新冠刺激的免疫保護力能持續多久。Moderna是最早做新冠疫苗的，當時在西雅圖免疫自願者時就讓我們充滿期待。現在mRNA疫苗之先進與神速令人難以置信，沒有注射病毒蛋白，mRNA在體內合成抗原，所以安全性有保障，可以跳過動物實驗直接上臨床。什麽東西就怕有比較，也慶幸美國這次被拖下水，為全世界人民帶來希望。
網友這樣問我：“有人說Moderna 這種mRNA 疫苗不適合大量生產，是真的嗎？“。
我理解的是恰恰相反，一旦證明有效，更容易標準化批量生產。這裏關鍵是找到刺激機體產生中和抗體的中和抗原，這個中和抗原己經被石正麗研究組找到了，為冠狀病毒膜上的皇冠Spike刺突蛋白。然後是設計程序編碼刺突蛋白的mRNA, 這個過程已經工業程序化了，容易標準化大量生產。這裏mRNA沒有太多的免疫源性，但是它們一旦在機體裏能合成病毒蛋白，機體就將這些病毒蛋白作為外源物攻擊。mRNA疫苗的好處是相對安全，並且還能夠刺激innate immunity arm, 不僅僅刺激adaptive immunity產生抗體和T細胞。mRNA容易降解, 所以副作用小，但是這也導致它在傳遞過程中不穩定。該疫苗刺激的抗體產生水準甚至超過了恢複期病人的血漿，當然人體總有一個平衡，太多抗體也會做壞事的。
順便講一點巴斯德關於疫苗為什麽有效的科學假設：巴斯德認為病原微生物在機體的存活隻需要很少的代謝營養物，減毒株的疫苗進入機體消耗了這些營養物，後續感染的微生物就不能成活了。這是當時最為先進的免疫學理論，現在看來似乎完全錯誤。如今崛起的代謝免疫學，或許能認巴斯德為老祖宗了。
朋友問及德國的疫苗製備是不是特別厲害？德國和法國是免疫學的故鄉或發源地，近代單克隆抗體也是德國人在英國劍橋發明的。英國人Edward Jenner最早用天花接種實踐疫苗，更為古老的免疫概念應該來自我們古老的中國，隻是都沒有形成理論。柏林擁有當代世界上最著名的B細胞免疫學家，疫苗研究當然也是很強，但是新生的疫苗製備小公司，仍然是美國厲害，特別是波士頓一帶和美國西海岸。
我們對像陳薇教授這種自吹裏程碑式貢獻的人要格外警惕，我們需要記住她做的事和她吹的牛。弄了半天還是含有其他病毒載體的疫苗, 混雜的蛋白與核酸，居然不做動物特別是靈長類實驗就往人身上打。還是我的美國免疫學朋友說得一針見血：“跳過靈長類直接上臨床試驗沒有問題的。可是用腺病毒始終逃不過抗Ad抗體這一關。還有就是國內鋪天蓋地"研製成功"的宣傳，就好比前幾天百分百有效的狂歡，都跟打了雞血似的”。
世界上的很多事情，隻能擁有比較才能讓人有思辯的基礎。我們知道新冠擁有驚人的傳播指數，R0達5.7。三月初紐約爆發新冠後即成指數增長，這是不以人的意誌為轉移的，全世界都是麵對的相同病毒，不分種族宗教和南北半球。天朝京城爆發後隻有百人感染，你這不是考驗我們的智商嗎？我們同時也知道新冠病毒擁有超強的免疫原性，也就是刺激機體產生抗體和免疫性T細胞的能力。我們看到的很多實驗疫苗，無論從北京所和我以前學習的武漢所的滅活疫苗，陳薇教授的腺病毒載體疫苗還是美國更先進的信使RNA疫苗，都能產生很高的抗新冠抗體。現在的問題是各類疫苗的安全性，因為我們前幾天與世界上屈指可數的病毒免疫學家華大教授Mike Diamond電話會議時，他說出了我們都認同的觀點：新冠令人頭痛的地方是它誘導自身免疫攻擊的能力，他以前做West Nile和登革病毒，很少見到這種情況。
現在伊朗都測得出20%的人擁有新冠抗體，揭示他們擁有上千萬的人感染過新冠病毒，充分證明新冠在死亡率上低於1%。托尼的判斷正確，僅從死亡率上看，新冠就是一個大號的流感。美國也是，大部分無家可歸者都是新冠陽性，所以我們在聖市森林公園走都要離他們遠點。武漢卻測不出高比例的抗體，令人百思不得其解，可能是武漢人大部分擁有免疫缺陷症？寫於2020年06月23日。
這個題目取得非常好。越是普通和越“白”的美國民眾，越能代表美國精神，他們往往也越不怕死。但在他們之中，也有一部分人因為深受宗教影響，對疫苗呈現出強烈的排斥態度。可以說，當時的美國一方麵麵臨疫情的巨大挑戰，另一方麵又伴隨著“黑命貴”運動推倒曆史人物雕像的浪潮。從托馬斯·傑斐遜，甚至到華盛頓的雕像，都在風暴中岌岌可危，那是美國社會最為動蕩的時期之一。
在聖路易斯，這股風潮最顯著的地點莫過於森林公園。藝術博物館前的那座法國國王路易九世的雕像，是這座城市的象征。路易九世是法國曆代國王中唯一被羅馬教皇封為聖徒的人物，因此這座雕像不僅象征聖路易斯市，更帶有天主教的重要色彩。教皇隻為極少數具有重大貢獻的人封聖，而路易九世正是其中之一。
當時有人企圖推倒或破壞這座雕像，引起許多天主教信徒自發前往現場祈禱和守護。我這個非教徒也去湊了熱鬧，充當了現場的自媒體記者。
現在回想起來，看到雕像仍然屹立在那裏，內心頗感欣慰。這得益於一個曆史的巧合，使路易九世與美洲販奴無關。他在13世紀的1270年死於北非突尼斯，死在對穆斯林的第十次十字軍東征中，但是他不是戰死的，而是在指揮圍城戰爭時患痢疾而亡。
聖路九世的去世比哥倫布1492年發現美洲大陸早了兩個多世紀。因此，他與殖民和奴隸製完全無關，也自然避免了被美國極端左派視為“必須推倒”的理由。
這件事還有一段好玩的插曲：我當時參加天主教徒們的集會，還試圖給在場的宗教人士講疫苗的重要性。但是很快我就發現，他們根本聽不進去。宗教信念在他們的心中簡直就是銅牆鐵壁，他們相信有上帝的庇護，自然也就不畏懼病毒了。
正是借助那次機會，我寫下了雅美之途早就實踐的第二條原則。老實說，我至今也不太記得第一條原則是什麽。但是這第二條原則，基本上就是我為人處事的信條，尤其是在網絡寫作中。當我遇到那些意誌堅定、黨派立場頑固以及宗教信仰堅不可摧的人士時，我會判斷他們就是無法使用正常邏輯進行交流的人，自己絕不會與他們辯論。我的做法隻有一個，轉身離開。
《麵對病毒美國人是越白越不怕死》
這是我在前段時間親臨現場的照片和視頻，聖路易斯當地的天主教會為了阻止暴徒們毀壞森林公園的聖路易雕像，在雕像前舉辦的祈禱會。祈禱會時間很長，達三十分鍾之久，絕大多數的天主教徒們跪著聽神父的禱告詞。我嘛，隻有看風景的份兒。
我專門去采訪了此項活動，確實如此，他們隻在上帝麵前下跪，麵對著那聖母的照片，大個子們跪三十分鍾也不容易。那幫左傾的瘋子們要把聖路易斯名字得來的法國國王的英俊雕像推倒。這雕像出自名雕塑家之手，曆時幾年打造的藝術珍品，聖市的象征之一。聖路易雕像是聖路易斯在輝煌的1904年世界博覽會所留下的珍貴曆史遺產，俯瞰這裏壯觀的藝術小丘。孩子們冬天在這裏滑雪，夏天傍晚的乘涼，以及秋天的楓葉，為所有在這裏生活過的人們的難忘景點。
激進分子們驚動了勢力巨大的聖市天主教會，他們每天在這裏舉行宗教儀式保衛這個Saint。在那麽多法國路易國王中，這位路易九世是唯一被教皇封聖的路易國王。
我以前聽到這座雕像受到威脅, 認為聖路易比較幸運。因為他統治的年代是在哥倫布1492年的美洲探險之前，與奴隸無關，他的雕像應該能保留。聖路易在第二次十字軍東征時，戰死在北非的突尼斯。當天主教士向民眾解釋聖路易之曆史功績時，還有民眾說：“他侵略了突尼斯，突尼斯是非洲”。是的，突尼斯是非洲。如果當年摩爾人繼續北征，現在的法國也是非洲。
除了部分南亞菲利賓人外，絕大多數參加的教徒是白人，聖市擁有大量從南部德國來的移民，不少是天主教徒。祈禱儀式結束後，我直接質問他們為什麽不戴口罩？在美國每天感染5-6萬新冠的今天，難道上帝能幫助你們扺抗病毒？他們有些人聽我的勸告，不認為是否戴口罩與他們的宗教信仰相關；有些人直接說，這是室外沒有太大的關係。
這是在密蘇裏新冠疫情最高峰的時候，幾乎沒有人戴口罩，越白越不戴口罩，越保守越不戴口罩。沒有必要說什麽，美國耽誤了二個月的時間，越說這些證明你越不了解美國的文化。你可以說現在美國耽誤了半年，以後是幾年都沒有用。這是沒有辦法的，美國總統也決定不了。我在美國疫情最開始的階段，就判斷新冠在美國的大流行是美國人的文化造成的。這一切是美國人的性格決定的，他們因襲了祖輩太多的冒險精神。
我在會後與這群天主教徒爭辯戴口罩的事宜，一個小組與我探討好長時間；另一批人中，甚至連“我們不需要其他人，教我怎麽做”都說出來了。我隻好閉嘴。
這樣就引出了我的第二個原則，我盡可能避免與具有堅定信仰的人辯論社會議題，我所稱的“堅定信仰”泛指黨派的極端認同和對某種宗教的狂熱追求。原因很簡單，大腦被這些東西統治的人，很容易形成固定思維，基本上不容易應用人類和自然的公理與他們辯論。也就是說，他們不知道怎樣reasoning，與他們辯論完全是對牛彈琴，瞬間就進入循環辯論。所以長久受科學與人文熏陶的人，遇見什麽“以色列的土地是上帝賜予的”或者“兩個凡”，我們基本上知道已經碰到城牆了，趕快躲開，因為沒有任何思辨的基礎存在了。
我也跟蹤了自由派組織的黑命攸關的遊行，那裏呈現種族多樣化，但是他們幾乎所有人都戴口罩。森林公園的天主教白人，與黑命攸關的示威者，完全像是來自兩個不同的國家。
虔誠跪著的女士是位白人和韓裔的混血，她在儀式完後告訴我的：就戴口罩之事她最認同，多少有些亞洲基因的影響。寫於2020年07月31日。
在 2020 年 8 月，也就是疫情爆發約十個月後，美國《新英格蘭醫學雜誌》傳來令人振奮的進展：由福奇醫生領導的 NIH 團隊公布了 mRNA 疫苗的臨床前動物實驗結果。無論是對猴子的抗體刺激、T 細胞反應，還是一係列關鍵細胞因子的變化，都顯示出極為強勁的免疫反應。這些數據清楚地說明，mRNA 疫苗在早期臨床前階段已經取得了相當令人鼓舞的免疫學成效。
這一結果在某種程度上預示著，新冠疫苗在人體臨床試驗中很可能也會取得成功。當然，當時這仍隻是我們的期待，最終結果如何，大家心裏仍保持著一絲謹慎與觀望。
與此形成鮮明對照的，是中國疫苗發展的路徑：滅活疫苗的技術路線本身就落後於mRNA疫苗一個時代，而更嚴重的問題在於，中國的滅活疫苗在尚未完成三期臨床試驗時便已經投入人體使用。這個事實後來被《自然》雜誌報道，引起了國際社會的廣泛關注。
當時包括美國福奇醫生在內的許多全球科學家都呼籲，中國在給本國民眾接種疫苗時，應該嚴格按照國際規範進行三期臨床試驗。盡管福奇的措辭相對委婉，但是批評的力度已經不輕。
這其實隻是一個開端，隨後中國將疫苗大規模輸送至南美等國家，後來又在 2022 年末新冠全麵放開後的“海嘯式感染”中暴露出更嚴峻的現實。在所有被批準使用的新冠疫苗中，中國的滅活疫苗恐怕要與俄羅斯疫苗並列為效果最差的一類。
放開後短時間內的新冠感染海嘯清楚地表明，大量中國人幾乎沒有形成有效的免疫力，最終導致成百萬人的死亡，這是一個令人痛心卻無法回避的事實。
《迎接疫苗，爭取活到明年春暖花開》
聖路易斯街頭那些歌舞升屏的餐館食客們，這些實驗證據可以為你們打氣。美國新冠疫苗十分有效，這是NIH科學家在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的新冠疫苗實驗結果。打一針疫苗，猴子在7-8天後，產生了幾乎具有完全免疫力的保護性效果。我標記些文字，讓無科學背景的讀者也能看懂。
我們不知道這些圖有多少代表性，這是免疫猴子後的結果。猴子產生了強有力的中和抗體，體內淋巴細胞Th1也明顯增加。以細胞因子IL-21為標誌物，對於產生生發中心重要的Tfh（濾泡輔助性T細胞）也增加，但是可能造成過敏反應的Th2卻很低。這些科學家沒有發現疫苗能誘導CD8+殺傷性T細胞的反應，這對那些相信抗擊細胞內寄生物病毒的細胞免疫理論的是個沉重打擊。我們可以這樣看，疫苗所產生的最終效果是刺激B細胞產生高效的中和抗體，通過輔助T細胞的幫助，但是Pfizer的疫苗據說可以誘導CD8+ T細胞的產生。這項研究仍然不知疫苗誘導的免疫保護力能夠持續多久，他們稱將會測定接受疫苗的猴子在一年以後的免疫指標。
美國這個重大科學進展，把我們長期觀望的mRNA疫苗推到了實踐的前台。他們設計mRNA合成的新冠S1蛋白的結構區正好可以刺激機體產生中和抗體，設計時應用了結構生物學的指導，所以做結構還是十分重要的。科學家也克服了mRNA在體內傳遞過程不穩定的挑戰，它們在體內合成蛋白質沒有問題，標誌著mRNA疫苗時代的來臨。從巴斯德的滅活疫苗、到乙肝病毒的基因重組疫苗再到mRNA疫苗，美國在引領mRNA疫苗的新時代，天朝還在滅活或腺蛋白重組疫苗的階段，還自我吹噓到了天。
關於FDA規範的臨床試驗，第一階段主要是檢驗藥物或疫苗是否安全；第二階段為測試藥物是否有效；笫三階段則是擴大試驗人群，通常會應用到幾萬人，進一步證明藥物是否有作用以及沒有明顯的副作用。這些臨床試驗必須是雙盲的，嚴格完全臨床試驗後才能投放市場。即使這樣，如果藥物或疫苗在應用過程中出現嚴重的副作用，FDA還可以收回許可證。
某大國的疫苗是怎麽做成的呢？請看Nature雜誌訪問法國疫苗專家時的談話：“And the fact that China was willing to approve CanSino’s vaccine for use in the military before phase III trials were complete raised eyebrows. “The decision is political, and not scientific in nature. It doesn’t demonstrate anything on the potential efficacy of this vaccine,” says Marie-Paule Kieny, a vaccine researcher at INSERM, the French national health-research institute, in Paris.”。
在沒做臨床三期時就給部隊打，他們還要給我學生打。我帶的國內學生谘詢我，應不應該在返美國前打國內沒上市的疫苗，被我攔下來了。怎麽可能把疫苗弄成政治需要而不是科學證明，這也太可怕了。所以我的建議是，不要隨便打沒有疫苗製備經驗的國內機構倉促上馬的疫苗，他們往往吹牛不打草稿，前幾年的疫苗醜聞還在我們的記憶中。我們時刻要記住，新冠病毒故然要人的命，但是更多的死亡率來自刹車機製失靈的免疫係統，不合格的疫苗把免疫係弄混了就麻煩了。所以疫苗的標準是需要相當的監管和質控的，不要隨便相信那些將中草藥都往血管裏打的地方製造得出好疫苗。
托尼也隻能說到這個程度：“麵對國會的議員們，福奇說：我真希望中國人和俄羅斯人在給任何人注射之前，先測試他們的疫苗。他並補充說，我認為，在測試之前，就聲稱已準備好分發疫苗，這起碼是有問題的。福奇的言外之意被認為是懷疑俄羅斯和中國的疫苗可能缺少一個臨床測試階段”。
Genentech將抗FD抗體推到臨床第三期，以失敗告終，損失應該上千萬美元。我作為通訊作者的文章當時沒出來，因為那結果告訴我們需要100%抑製FD才行，1-5%的FD就能活化補體旁路，至今無人知道機理。誰有聰明的解釋，告訴我，新的活化通路正等著有人去發現。
守紀律講規矩的德國人到了忍耐承受度的極限，他們也上街遊行了，抗議新冠監管措施過嚴。德國是歐洲做的最好的國家，素以嚴謹著稱，現在也見新冠病例上升，全德國21萬感染，9千人的死亡與新冠有關。現在最壞的情況應該還沒有來臨，印度每天出現5.2萬的新病例，孟買貧民窟的57%的居民為新冠抗體陽性。新冠肯定不像薩斯那麽怕熱，印度的貧民窟已經達到了群體免疫所定義的百分比。全世界大概隻有一個國家，新冠陽性死亡可以不算在新冠死亡人數中。
現在麵臨全世界的問題是，你是要自由或經濟，還是麵對實際死亡率低於1%的新冠賭一把？美國年輕人選擇後者，但是他們把病毒帶回家使父母或祖父母麻煩。
全球範圍疫苗接種時代即將來臨，我相信人類不會像艾滋病和丙肝那樣製造不出新冠疫苗，很多地方也因為出現30%的抗體陽性的群體免疫而喜見感染病例下降。紐約案例的減少可能就是因為體內產生的抗體，紐約在前期占了美國病例的二分之一，現在新冠是轉戰佛羅尼達、美國南方諸州和加州。
新冠具有驚人的傳播力，美國有個500多人的夏令營，活動一段時間，可以讓260位孩子感染。我們慶幸，人體免疫係統能對新冠病毒產生強有力的抗體和細胞免疫反應。自從石正麗首次發現中和抗體後，新冠的免疫應答反應被世界範圍內的無數實驗室重複，奠定了疫苗和群體免疫的基礎。所以我的判斷是人類因為疫苗和群體免疫最終將會戰勝新冠，可能還要過這個冬天。如果能活到明年的春暖花開，我們就慶幸存活了，雖然仍然不知道疫苗能保護我們多久。德國柏林出現大規模反嚴控新冠措施的遊行。寫於2020年08月02日。
2020 年 8 月份的美國疫情曲線幾乎像高山峻嶺一樣直衝雲霄，陡峭得令人喘不過氣來。那根向上攀升的線條，就像黃山的峻峰絕地撥起，毫不留情。我們當時的估計算是比較保守的，但現實卻遠比我們預期的更為猛烈。
新冠疫情實際上也給我們上了一堂活生生的美國憲政課。美國在疫情封控、限製出行、口罩令等具體政策上，各州之間差別巨大。這正是當年美國建國先賢設計製度時刻意留下的州權邏輯。盡管憲法規定聯邦權力在與州權力發生衝突時，聯邦權力具有更高效力，但總統與白宮無權直接下令讓州政府執行。
美國很難實施統一的全國性政策，因為那是違憲的。因此在新冠期間美國呈現出一道清晰可見的州界線，每個州都有不同的決定、不同的節奏和隨之不同的防控結果。
與此同時，這次疫情也暴露出聯邦行政體係，尤其是 CDC，在危機初期的混亂與低效。CDC 連最基本的 PCR 診斷試劑盒都沒能做合格，結果不得不全部推倒重來。直到後來，特朗普采取了關鍵措施，把 Roche 等大型私營生物公司引入檢測診斷體係，這才開始扭轉早期的荒唐局麵。
然而美國的體製有其矛盾的一麵，它缺乏中央集權的效率，卻因為自由與競爭，激發出強大的創新能力。正因如此，美國能在極短時間內研發出兩種相當有效的mRNA疫苗，以及一種雖然效果稍弱但依然重要的腺病毒疫苗。隨後，輝瑞又推出了口服抗新冠藥物，進一步改變了疫情的走向。
這些成果說明無論是打仗還是抗疫，美國的底層邏輯始終是以科學和高科技為先導。就像戰場上先用戰斧導彈開路，以最小傷亡取得優勢；在疫情中，美國也依靠科學與技術作為抗疫的關鍵措施。
從現在回頭來看，當時我就已經初步意識到一個結論。如果新冠最初不是在中國，而是在美國或英國首次出現，很可能傳播得會更快，來勢也會更凶猛。
《如果新冠原發在美國或英國，傳得更快》
美國繼承了英國的自由主義傳統，主張小政府，低稅收和盡可能少的福利。任何涉及政府的東西都是壞的，崇尚靠自己的雙手打天下。我們密蘇裏的昵稱是“Show Me State”, 什麽東西你僅憑嘴上說不行，做出來給我看看，科學上就是“Show me data”。
美國人的保守主義精神，加上先父倡導的孤立主義的國策，在某種程度上締造了美國這個偉大的國家。即使是美國的民主黨，都比法國的右翼黨派保守，英倫諸島則位於美國和歐洲大陸之間。
像新冠這種突發事件，正好需要強有力的政府去協調和決策的時候，美國的政府機製卻運轉失靈。CDC連核酸檢測的引物都設計錯，還規定不讓別人測，引入私營企業後才見好轉。美國人民相當自我意識，政府的推薦隻當耳邊風，聖路易斯街頭隻安靜了短暫的時間，現在早就開始飲酒言歡了。
我們整個大聖路易斯地區隻有二百八十萬的人口，聖路易斯郡的人口比聖路易斯市的多很多，郡行政長官的權力可能比聖路易斯市長還大。昨天聖路易斯郡的行政長官Sam Page宣布，因為近日聖路易斯郡的新冠病例猛升了318%，聖路易斯郡將重新啟動嚴控的措施，工作時間從以前的50%降到25%，餐館必須在10點鍾以後關門。即使聖路易斯郡每天增加523例的新冠病例，聖市的餐館照開，晚上10點以後根本沒有多少人吃飯了，限了也沒有什麽用，中國大陸的朋友不可想像吧？
這已經是七月了，新冠在聖市仍然強勁反彈，所以我說：“沒有必要說什麽，美國耽誤了二個月的時間，越說這些證明你越不了解美國的文化。你可以說現在美國耽誤了半年，以後是幾年都沒有用。這是沒有辦法的，美國總統也決定不了。我在美國疫情最開始的階段，就判斷新冠在美國的大流行是美國人的文化造成的。這一切是美國人的性格決定的，他們因襲了祖輩太多的冒險精神”。
美國這種崇尚自由的精神當然有它鮮明的活力，它讓美國富有創造力，反映在新冠上就是美國能夠在短時間內造出抗新冠最好的藥物和疫苗。正如二戰激發美國人製造出用不完的軍艦那樣，美國生物科技之創造力噴發出來後，世界前三位的最佳新冠疫苗恐怕都會出自美國。美國政府最近決定花費數以億計的資金構買Pfizer（輝瑞）的高質量疫苗，然後給美國人免費注射。據說輝瑞的疫苗還是在我們聖路易斯製備的，他們在西區養了大批的華裔科學家，向我的在那裏努力的朋友們致敬！
相反全聽政府話的地方，就可能出現嚴重的問題，反應在疫苗的身上就是在政治鼓動下，製備出不合格的疫苗。我在前不久與即將從國內返美國的學生通電話，學生的問題是，他是否應該打國內還沒上市的新冠疫苗，我持的是否定的態度。對一個數據嚴重造假的地方的疫苗，千萬不要隨便打，他們的質量是存在隱患的，幾乎是一哄而上的打雞血的東西。要打等美國、英國或德國的疫苗上市後，再考慮是否打。又有家長詢問後，我直接說，我是不會給自己的孩子打倉促上馬的疫苗的。
今天朋友問我使用羥氯喹治療新冠是否有效的問題，我的回答是總的來說是有效的。我在幾月前寫過文章，現在看來基本結論沒有錯。羥氯喹隻是與阿奇黴素合用時，可能會有心髒方麵的副作用，但羥氯喹單獨使用是治療關節炎的常規藥，副作用有限。《柳葉刀》雜誌曾經發表文章稱羥氯喹治療新冠沒有療效，那項研究已經被證明數據造假，文章也撤稿謝罪了。但是托尼說的，羥氯喹治療新冠沒有經過嚴格的臨床試驗，這也是事實，他不能推薦沒嚴格試驗過的藥。
我們同濟在倫敦做醫生的校友，他感染新冠後病情迅速發展，他在英國與同濟的同學聯係，使用了羥氯喹，他認為羥氯喹對他從新冠康複有幫助。我在Arizona行醫的朋友甚至預防用，而國內的參與發現此藥物治療新冠的同班同學不建議預防用，他擔心耐藥性的產生。但是羥氯喹相對於“人民的希望”，首選“人民的希望”。
那些去華盛頓DC的醫生則是走的偏鋒道路，別太信他們，他們是政治活動人士，我曾經寫過他們中的一位。那在視頻上歇斯底裏的女醫生，別把她說的當回事，這種無法控製自己情緒的人本身就不適合做醫生。
保守派為了轉移川普抗疫不力的事實，開始猛烈攻擊托尼，甚至威脅他和家人的人身安全，這是很不應該的。托尼很不容易，日夜工作，非常了不起的人。現在應用抗癌的細胞毒性藥物治療自身免疫性疾病，就是托尼開創的，為劃時代的貢獻。沒有托尼在政府裏周旋，美國新冠之船會被川普帶到多麽危險的境地，我想都不敢想，幸虧有了托尼。托尼唯一的不足是，他沒有在疫情發展過程中，當醫院緊缺已經緩解後，公開呼籲全美國人民戴口罩。
從我在群裏發言留下的跟帖，可以看出美國和英國華裔醫生們的觀點：我在群裏談及天朝抗新冠的話題時這樣留言：“早期政府犯錯誤，並且不能原諒。但是我們換位，如果病毒原發在美國或英國，傳得更快。”
同濟英國醫生校友：“大體讚成。中國是疫中時，我非常積極地向外報道武漢湖北前線的真實情況，包括醫護人員感染、抗疫人員的死亡情況。一方麵是爭取更大的PPE的外援，一方麵是覺得中國的措施不得力。但在親身經曆了西方抗疫後，覺得【如果】事態已經發展到武漢封城的那一步，西方肯定不比中國在控製擴散，減少死亡（包括醫護人員的死亡）做得更好。事實是糟糕很多。但在兩個問題上我保留開放態度。1，西方能否在第一時間把最早的傳播控製並消滅在局部地區；2，在有效疫苗和特效藥被廣泛接受之前，群體免疫在長遠、綜合效益上，是否能優於中國的死關硬閉。重申一遍：中國有關政府的早期隱瞞之責不可推卸”
同濟美國醫生校友：“在疫情最開始時，武漢瞞報，湖北ZF和紅十字會的官僚作風以及混亂低效讓我非常憤怒，我也激烈的批評過他們。但武漢封城、建方艙、換帥，國家支援、以及各地積極防疫，也把事情一點點挽救回來。然後經曆一係列美國版的“可防可控”，“醫務人員不需要戴口罩，避免病人恐慌”的鬧心事，慢慢覺得美國在防禦這個事做的更差勁。這也算是一個觀感的轉變過程。其實防疫能不能成功，不是一個西方VS中國、民主社會vs權威政府的問題，西方民主國家也是做的有好有壞，德國做的就不錯，大洋洲做的也很好。關鍵幾點：1: 是不是誠實麵對問題2: 是否遵循科學決策3:有沒有足夠的資源和高效的政府治理能力4:有沒有意願去動用這些資源和政府能力。如果做得到，總還是會把損失控製在可接受範圍內。
至於群體免疫，你們國家的neil ferguson 也給出了模型，據說你們最後抗疫策略轉變跟他的模型有關，我沒考證過，可能你知道的更清楚[Chuckle]實踐方麵要問下瑞典的校友，看是否比北歐其他三國經濟損失、患病和死亡數據做對比。但這個帳其實很難算的，因為你很難把死亡人數和經濟增長進行換算”。寫於2020年08月17日。
當時坊間流傳一種說法，美國統計新冠死亡病例的標準極其寬鬆，隻要病人死亡時檢測到新冠病毒陽性，就一律被算作新冠死亡。本文的寫作目的，就是基於大家在群裏討論的結論，澄清這種說法並不準確。
從幾位在美國行醫的同濟校友的留言來看，美國對新冠死亡的判定仍以醫生和驗屍官的專業判斷為依據。他們會綜合病理檢查、基礎疾病狀況、以及新冠病毒感染是否真正導致或促成死亡等因素，在死亡證明上最終寫明是否屬於新冠死亡。因此，判定並非簡單以“是否陽性”作為唯一的標準。傳說的不同州掌握的標準有所不同，因為多算死亡病例可以得到聯邦的更多援助。
這也意味著，過去流傳的“在美國即便是車禍死亡、事後檢查PCR陽性也算新冠死亡”的說法，是誤傳。車禍這樣的死亡當然不會被歸類為新冠死亡，這一點需要特別澄清。
但是這個總體趨勢仍然可以確定，美國在界定新冠死亡時，比中國的標準明顯寬鬆。中國隻把那些明確由新冠引起的綜合征死亡計入新冠死亡，而不把許多由基礎病惡化導致的死亡算進去。這種統計口徑上的巨大差異，必然造成兩國公布的新冠死亡人數出現顯著偏差。我們在其他文章裏討論過，也會在未來文章中繼續關注這一問題，中國的統計數據是深不可測的黑洞。
《美國真實新冠死亡人數到底有多少？》
我在五大名校家長群 (HYMPS)看見這個帖子。大意是說美國CDC近日修改了新冠病人的死亡人數，美國實際上死於新冠的人數隻有總人數153,504的6%，也就是9210人。其他的94%是擁有2-3種其他基礎疾病或年齡很大的病人。
美國現在新冠的死亡總數是183,000, 所以我說這帖：“153,000, 老掉牙的數字啊”。另外，這帖與我們以前的認識不符，所以我進一步懷疑：“所有SARS-Cov-2陽性的人死都算在Covid-19身上，這是美國的算法，大家都知道的。現在強調6%是為什麽？”。
我當時質疑的基本點是，如果僅以新冠感染一項作為致死原因的話，排除肥胖、高血壓和糖尿病等基礎疾病和老年人，那麽死亡數據幾乎都是年輕人的感染。這樣數據當然低，所以這6%的算法很有誤導性。
該信息放海外校友群後，馬上就有同濟在美國的執業醫師反駁：“6%指的是death certificate上隻有COVID一項。但是我們在實際填寫時都會寫上伴發的comobidities。這並不能說死亡跟covid無關。隻有6%死於新冠，這個解釋很不準確，CDC沒有這麽說。就是啊，沒有說隻有6%死於新冠。disinformation [Angry]”。
因為談話還會繼續，所以我們稱這位為同濟美國醫生A。
隨後同濟美國醫生B發言：“這是可能。我們這邊死亡最多的是nursing home patients. 他們都是80歲以上，有很多疾病。如果沒新冠，可能還會活幾個月甚至幾年。但是這次我們把他們的第一死亡診斷寫成新冠，因為那是直接死亡原因。我自己診所估計有50個病人得了新冠，各種年齡都有，其中一個60多歲死了，她沒太多其他疾病。另一個81歲死了，她本身有很多病，但平時控製的很好。但是 300人的nursing home大概有50多人死亡。以上這些病人的死亡第一診斷我們都報新冠”。
同濟美國醫生C: “我們這裏隻把Covid-19 是one of the causes of death的才算。如果 COVID-19 不是 cause of death 則不算。當然COVID-19 是不是至死原因之一由臨床醫師斷定。有兩個病例，病情一直穩定，但突然加重離世，家屬要求醫院讓我們作 autopsy。我們沒有適當的防護措施，讓他們送UNC chapel hill 作 autopsy”。
我便問了一個泛泛的問題：是否存在像保守派所批評的這種可能：民主黨為了選舉故意把Covid-19的死亡人數弄高。
同濟美國醫生B: “這個不太清楚。除了確診新冠病人外，nursing home 疑似新冠死亡的病人我們疑似新冠為第一死亡診斷。這是我們紐約的報告方法。具體統計我不清楚，但是我們臨床醫生不會亂報。我們不可能亂報診斷的。病人家屬會看這個死亡診斷書的。如果Covid positive, 我們寫死亡的第一診斷肯定是Covid. 如果病人還有其他Comorbidities, 會在間接死亡診斷上寫明，那會是第二，或第三診斷。值得說明的，有些nursing home patients還未查Covid PCR，就死了的，我們按臨床表現，會寫上suspected Covid-19 作為死亡第一診斷。所以總體死亡人數可能增大”。
同濟美國醫生C: “醫院應該不會。Death certificate是極其重要的法律文件，有病例可查，醫師絕大多數不會亂開。我們寫屍檢報告，最重要的結論就是 cause of death。當然作autopsy 隻是少數。多數情況下，臨床診斷是基本正確的。對。 causes of death 有不同的 categories, 每一類都有definition。COVID-19是cause of death 還是 comorbidity 大多數情況下還是可以斷定的，雖然有一定的主觀因素。另外根據CDC早期guidelines, 如果死於肺炎，且flu test positive, 就不算是 COVID-19 至死”。
同濟美國醫生D: “最終的死亡數字是可靠的。但一段時間的死亡是有可能誇大的。因為報告病人死亡，coroner驗屍，到death certificate 之間有一段時間的。大概差不多一周醫生接到通知填寫。基本上所有需要（基本上所有死亡病例）coroner檢查的都必須有covid test。還有一種就是凡有稍微疑似的入院病人查covid. 一旦送檢這些病人的處理按covid 處理。早期從送檢到結果需要至少48 小時。所以在此期間死亡的也算covid 死亡，直到最後糾正。基於這些理由是有可能不準的。但最終到death certificate 後得到糾正。一般醫院病人中確診病人和 person under investigation的比例可能 1:2 或更高。如果懷疑的話會查的。一旦送檢就暫時算陽性。後麵結果出來後再糾正。所以最終結果有人提出反而會低估. 我個人認為不會因為有任何疑問的死亡需要通知coroner. 而現在我知道的coroner 都需要covid test”。
讓我總結一下：這些信息顛覆了我以前的認知，我總覺得美國隻要是核酸陽性，再加上病人去世了，隻要滿足這兩條硬性條件，全部自動算成美國新冠死亡的總人數。現在經過同濟在美國的臨床一線醫生的解釋，在美國新冠感染是否會在死亡證書上列為死亡原因，是臨床醫生根據核酸、基礎疾病和其他臨床表現綜合判斷的結果。
我寫政論文章多了，需要盡可能準確，而這些一線臨床醫生，確實從各個方麵給我們提供了真實的資訊，謝謝他們！寫於2020年09月11日。
