雅美之途
教育，人文，社會
這篇當時寫李文亮醫生去世消息的短文，又將我們帶到那個血雨腥風的時刻。雖然新冠在哪裏爆發都控製不住，但是在自由的國度，人們會勇敢地麵對死亡，在專製社會則是生活在謠言四起的恐懼中。
我留下這些截圖是給後人看的，在中國人從牢籠中走出來後他們將會明白，當權者對一個醫生在同行群裏的善意提醒都不允許。
這也是為什麽我在百忙中匯集文章成書，也是我將書名定為《科學與謊言：免疫學家所經曆的新冠大流行》的原因。沒有想到的是，李文亮去世隻是中華民族經曆清零暴政和新冠海嘯的人道災難的開始，李文亮是幾百萬中國民眾因為荒唐政策死亡的代表性人物。
希望李文亮那位沒有見到父親的遺腹兒子，未來能夠有機會留學美國。我會提供免費升學谘詢，目的是讓他在紐約中央公園的李文亮紀念椅子上懷念父親，也能感受些自由的空氣。
《為李文亮留些曆史文獻》
李文亮離開了我們，他太年輕了，這消息來得太突然，悲傷之情油然而生。他的努力，他那鮮活的手指印，必將永存人間。
武漢是座英雄的城市，在需要英雄的時候確實湧現出了英雄，我為這座我在中國生活了最長時間的城市驕傲！
願他一路走好，願他那感染了的懷孕妻子能夠康複。
他在去世前幾天才確診，讓他有如釋重負的感覺。那個該死的核酸試劑盒啊，那個身為諾貝爾獎得主的美國花花公子發明的PCR，你們沒有太多的用，隻是讓李文亮終於加入到了冠狀病毒的死亡病例的統計中。
讓我們還是留點曆史，以分擔點未來曆史學家們查尋資料的辛苦。寫於2020年2月6日
美國的早期病人幾乎都有武漢旅行史，這篇寫於美國隻有11例病人的時候。美國新冠是從武漢傳來的，這是無法爭辯的事實。至於最遠古的樣本裏是否含有新冠病毒的核酸順序，那是一個科學的學術探討的問題。當時全球全力抗疫時，我說討論那議題沒有意義，現在也隻有留給那些醫學人類學家了。我們最為關心的是疫情的暴發地，那武漢無疑是發源地。
我們現在知道世界疫情是在群體免疫後消停的，但是美國在很短時間內製備的兩個優質mRNA疫苗和輝瑞相對特效藥有力地支持了世界的抗疫。那麽我為什麽在這麽早就對美國臨床和科學這麽有信心，原因隻能用自己在美國頂尖醫學院的幾十年工作經驗解釋。
當時我也與國內做感染科主任的同學電話聯係，她大概是世界上最早識別病毒通過病毒血症傳到全身的臨床醫生，因為“她告訴我有些患者具有嚴重的肌肉疼痛，甚至發生因為傷及肌肉後不能下床而大小便失禁的情況，所以她懷疑病毒通過血液傳到了全身”。
《從這次冠狀病毒疫情看美國臨床的厲害》
美國現在大概有11位感染武漢冠狀病毒的病例，大多數擁有武漢旅行史，也在美國芝加哥發現了人傳人的現象。但是在隻有這麽少的病例的情況下，美國臨床醫生就做出了二項對冠狀病毒的疾病機理與臨床診療影響深遠的工作。首先是敢於在第一時間使用沒有被FDA批準的實驗藥物，並且以此治愈了首位美國患者。另一個重大進展是，在大家都關注胸片等肺部表現以及發熱等全身症狀的情況下，美國醫生在患者糞便中測出病毒，這樣預示可能的糞口傳播途經。這些發現會在探索病毒在機體的演變和治療上起到推動作用，為全球範圍內控製武漢冠狀病毒盡力。
這兩項成果都是在首例美國患者中取得的，美國醫生將結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。當該病人症狀無改善時，在第七天醫生對他進行了Remdesivir的靜脈滴注，第八天體溫就從39.4降到37.3度，可以說是立竿見影。這藥為RNA聚合酶的抑製劑，曾經希望用於埃博來病毒，該藥多是雞尾酒療法中的一種，因為病毒容易形成耐藥性。武漢冠狀病毒為正鏈的RNA病毒，可以直接使用RNA鏈合成蛋白質，但是病毒也需要應用自身的RNA作為模版合成更多的RNA，Remdesivir正是抑製了此過程。我想美國一線的臨床醫生都沒有想到此顯著效果，現在中日友好的重症科曹彬教授已經在領導中國的臨床試驗。如果在中國成功，無論對於國內控製疫情還是該藥未來被FDA批準，都會有正麵的意義。這也能部分解釋美方藥廠的積極態度，除了人道層麵的關懷。
美國醫生還在該病人中發現他的糞便呈現冠狀病毒陽性，雖然根據美國臨床報告所測定出的病毒核酸含量（以Ct值計算), 呼吸道病毒的含量比糞便中高很多。病毒是否為少量口咽吞下的或完全在消化道繁殖，這要考慮它們的ACE2受體是否在消化道大量表達等因素，不然病毒核酸會被消化道的酶消化掉的。我始終肯定中國科學家在短時間內找到病毒和測出基因全序列的研究成果，但是如果從BAL（肺泡洗脫液）可以得到大量的純病毒，急性期無繼發感染，科學家得到病毒並且測出26K的核酸序列，現在應該不是件太難的事。
中國醫生也在第一時間注意到冠狀病毒患者擁有腹瀉的症狀，在沒有呼吸道症狀的情況下。我與國內臨床教授通話時，她告訴我有些患者具有嚴重的肌肉疼痛，甚至發生因為傷及肌肉後不能下床而大小便失禁的情況，所以她懷疑病毒通過血液傳到了全身。我不太認同急性期病毒在血液中的說法，我們知道細菌或病毒跑到血中的細菌血症或病毒血症多半是晚期的結果。正是因為病毒血症會造成嚴重的後果，所以機體在血液中設計了大量的免疫細胞以及補體等免疫防禦係統。從那篇首例美國病例的文章看，他們也沒有觀察到冠狀病毒的病毒血症，因為病人的血清樣本是陰性的。
天朝擁有大量病人都沒有首次發現糞便含病毒，後來才核實了美國的觀察，原因是中國的Physician Scientist（醫師科學家）的水準還有待提高。我們經常聽到這種辯解：中國隻是基礎醫學不行，臨床水準與美國不相上下，因為中國醫生臨床實踐的機會多，我從來不買這種說法的帳。
我曾經在朋友圈這樣放帖：“裘法祖給我們在同濟吹的牛是中國人的手特別巧，這些白人一樣有精細的組織力。裘老還在央視說自己學習之好是前無古人後無來者[呲牙][偷笑][偷笑]。原諒他那，外科的家夥都喜歡吹牛。那話怎麽說的？外科醫生什麽都會做，但是什麽都不懂；內科醫生什麽都懂，就是不知道怎麽治病人；病理醫生什麽都懂，也知道怎麽做，隻是太晚了。”。外科醫生擁有的兩個特征我們同濟的老院長都有：喜歡吹牛和娶漂亮女人為妻。這些特點適合於全球的外科醫生。
我的美國華裔外科教授在跟我帖時這樣提問，把我問得啞口無言：“你是醫學院出身，你能否告訴我至今有任何一個手術術式是大陸華人發明的嗎？”，“目前的所有手術器材、耗材、術式、臨床影像診斷儀器、全自動化檢驗分析儀器、甚至當今住院醫生培訓、臨床運作模式、疾病診斷標準、治療方案及隨訪等，有沒有國人發明的？”。我對他的這些問題的回答是，國人在臨床上的原創性貢獻十分有限。
美國的基礎醫學研究強大到諾貝爾醫學獎如果不授予美國人會砸牌子的程度，未來從基因編輯、腸道細菌和蛋白質折疊等美國科學家的貢獻都是授獎範圍。其實美國的臨床診療也是世界水準，從精神疾病到風濕病，美國的診斷原則就是世界標準。鑒於疫情還沒有控製的情況下，中國應該積極接受美國多次表示過的臨床醫學援助，中國病人的臨床資料應該沒有什麽東西可以保密的，那些東西都被一個叫喬治高的人通過《新英格蘭醫學雜誌》告訴全世界了。喬治高在國內吹自己是牛津教授，真實的情況是他在海外幾輪臨時職位，看見了在北美和英國發展的瓶頸後才回國的。喬治高擁有牛津的真博士，但是牛津博士和牛津教授是士兵和將軍的區別，魚塘與海的不同。英國大學職位分講師、資深講師，Reader和教授。當本係教授位置沒有空缺而你已經達到教授水準時，會給你一個Reader的頭銜，這樣為你以後接替本係教授和應聘外校教授的位置提供幫助。
從這次冠狀病毒感染，我們看見十分強大的美國臨床與基礎的協調水準。美國醫生有膽量使用新藥治愈病人，並且在糞便中發現了病毒。美國還是一個熱心的國家，將Remdesivir的專利中的分子結構等關鍵資料全麵公開至四月二十七日，以此幫助中國藥廠的跟進，並且允許北京中日友好的教授牽頭在大陸進行臨床試驗。如此槺概的國家，在世界哪裏能找？寫於2020年2月4日
我們讀科學同行的文章都是在相信數據的前提下進行的，因為它們都是經過同行評議的，我們也會推敲文章的方法與結論。
但是在沒有確鑿證據之前，我們不會懷疑文章是假的，這大概是絕大多數學者的態度，也是我讀石正麗研究員的《Nature 》論文的態度。武漢病毒所的Nature論文至今仍然是新冠領域的裏程碑式的論文，為隨後的診斷、疫苗設計和藥物的研發都奠定了基礎。
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至於新冠病毒是否與石正麗有關？我的這兩點認知仍然沒有改變：首先病毒不是實驗室製備的，為野生源性的；是否是從武漢病毒所因為事故釋放出來的？這種可能性不能排除，但是可能性比較低，我在文中有所說明。
中國有幸在抗疫的關鍵時刻擁有武漢的優秀病毒學家，而這些基礎是身為耶魯校友的武大病毒學教授高尚蔭奠基的。
《對武漢病毒所的陰謀論應該休矣》
武漢病毒所的石正麗團隊最近發表《Nature》《自然》論文，將她們的原創性發現刊登在全球最有信譽的科學雜誌上，《自然》曾經發表過DNA雙螺旋結構、單克隆抗體和逆轉錄酶等劃時代的科學發現。當她們將自己結果首先發表在網上時，我曾經寫博文祝賀。這次的《自然》文章似乎是她們的那篇網上論文的擴充版本，《自然》似乎也允許這樣做了，不算重複發表以往的實驗資料，以前是不行的。首次拿到武漢冠狀病毒全基因序列的複旦張永振團隊也在同期的《自然》上發表了文章，這次中國科學家的驚人表現與ZF...的遲緩反應形成了鮮明的對照。
作為科學家，我對很多東西都充滿質疑，但是我最不相信的就是陰謀論。在確鑿證據出來之前，我肯定不相信武漢病毒所的團隊有可能意外將病毒放出了實驗室。大家應該明白，放出與她們前期論文所描述的相同病毒很容易被識別，世界同行都會重複你的實驗。更不可能故意放出病毒來，那將是犯罪和反人類的行為，沒有任何動機。
大家想想，我去自己的實驗動物房都需要嚴格地防範，戴帽子、穿鞋和口罩還配上隔離衣。我們華大沒有P4實驗室，美國隻有聯邦管理的地方才有這類嚴格防範烈性病原微生物的實驗室, P4是世界標準。武漢病毒所的P4實驗室為中國的唯一，為法國人設計但是中國人興建的，花費上億，相信中國人會遵守相應的國際規則。
陰謀論的重點是石正麗在2015年發表的文章：她們建立的毒力超強的嵌合病毒，這次泄露到了武漢的城區，這完全是胡言亂語。嵌合型病毒在科學實驗室到處都是，玩病毒的基因組的實驗太多了，可以用於檢測突變了的病毒的致命性或者尋找免疫中和抗原以支持疫苗的設計和製備。聽到一點什麽嵌合的描述就起陰謀論之心，那是外行人的誤解或誅心的謊言，科學家有責任向公眾說明。具體到她們的那篇2015年的嵌合病毒論文，論文的主體作者來自美國北卡大學，石正麗隻是合作方，所以如果說病毒泄露，先去美國北卡州的研究三角看是否有人大麵積感染。他們當時就是想模擬蝙蝠病毒可能的變異，為未來變異株的爆發積累經驗，未嚐不可。那病毒的製備也是為了研究病毒與受體的相互作用，看人工突變後的病毒特性，這些都是在嚴格控製的環境裏做的實驗。因為該嵌合病毒確實能夠感染人類細胞，並且免疫治療和疫苗對它都沒效果。雖然嵌合病毒在體內的致死性開始也相當高，但是比野生型SARS要低些。美國方麵確實質疑過科學家做出此病毒的初衷，這也可以理解，畢竟害怕病毒外漏，出現意外，所以美國主體研究組的課題被NIH在2014年叫停過，但是審查後又恢複了資助。
從2015年的嵌合病毒的文章看，全部的體內體外實驗都是在美國北卡做的，超過15位作者除了石正麗倒數第二和武漢作者在中間外全部是美國人，石正麗隻提了序列和質粒，她實驗室的人做了個假設性實驗。這是與北卡的合作課題，一般來說石正麗不會全力自己再去做，因為是別人的課題。在這種情況下，還炮製石正麗製造了超級病毒，真是什麽誅心的人都有。
這次石正麗研究組發現的武漢冠狀病毒是新病毒，為人類打破野生動物生態環境後所得到的報應，這新病毒肯定不是以前的嵌合病毒。她是拿生命擔保的，我們當然應該相信她。中國應該加大力度打擊野生動物市場才對，怎麽可能對自己的傑出科學家製造陰謀論？
有人編造的石正麗的實驗室把病毒放到了海鮮市場，這已經超出了我所知道的常識。我去過在武昌的病毒所，而華南海鮮市場則是在漢口江岸，離漢口火車站比較近，對於武昌那是無丈八尺遠的地方。很難想像編造的病毒外漏會把這兩個地方聯係在一起，現在有人給出了具體的距離，他們相距32公裏。被長江和漢水分隔的武漢有多麽大，中國的芝加哥，外地人很難體會到的。陰謀論在中美都有，與美國不同的是，洋人在見證事實後就會回頭，中國人會持續下去並且經久不衰。
現在陰謀論越演越烈，我今天遇到了令我難以置信的事情，因為連學文的人士都頭頭是道地跟我爭論改造過的病毒的毒性。這就是典型陰謀論的象征，已經相當盛行了，像偵探小說般靠推論而不是證據爭論科學問題。科學家永遠麵對事實，觀點也永遠隨證據而變化。我在以前的博文中曾經解釋中國科學家為什麽這次做得這麽快和漂亮，因為BAL（肺泡洗脫液）含高濃度病毒，樣本為急性發作而無繼發細菌感染，所以她們很快得到了病毒和序列。這個病毒所感染的主體組織與器官是與外界相通的，不像肝炎病毒或西尼羅河病毒必須取去世病人的肝髒或腦組織，那要困難得多。石教授是武漢大學畢業的，法國博士，受過相當好的訓練。石正麗是做基礎科研的，與喬治高的那篇流行病學的軟科學文章沒法比，喬治高還有疾控中心主任的職責，石正麗沒有。必須強調：我與石正麗和喬治高亳無關係，但是做科學的都知道《自然》和《新英格蘭醫學雜誌》是完全不同的雜誌，前者發表的科學硬很多。
現在這武漢冠狀病毒全世界都可以複製，基因序列全公開，是否為人造超級病毒會迅速被同行識別的，至今無任何國際同行專家公開質疑。再者，如果是實驗室放出的病毒，石正麗是有被殺頭的危險的，我們當然應該相信她，對武漢病毒所的陰謀論可以休矣。
為了避免陰謀論，我們必須學會獨立思考，也就是美國文理教育所強調的Critical Thinking, 參見我在一篇文章裏的描述：“英文裏麵的Critical Thinking指的是：獲得和麵對Facts, 考問Facts, 然後以Facts為基礎縝密推理（reasoning) 從而最終得出結論的過程。因為它是美國文理教育（Liberal Arts) 的核心，所以我覺得應該把Critical Thinking 翻譯成“理性思維”比較恰當”。
在文章中間讓我談點武漢病毒研究所，全名叫中國科學院武漢病毒研究所。我們在國內時是個很不起眼的研究所，這個研究所和武漢大學病毒係，都是耶魯人創辦的。當時武大的著名院士高尚蔭是耶魯博士，所以你可以想象他在武大有個生物係的情況下，還可以單獨成立一個什麽病毒係，完全沒有必要分得這麽細。
當時高尚蔭的武漢病毒研究所在全國並不成氣候，很少有野心的學生願意考那裏的研究生，與侯雲德和曾毅等名星匯集的北京預防醫科院病毒研究所完全不在一個層次上。這裏是有些原因的，很重要的原因是高尚蔭把病毒當成單一的微生物來玩，過份強調病毒作為工具在開創分子生物學中的作用，而不將病毒作為細胞內寄生物來看待，武大有細胞生物學專業。他們更不研究病毒與機體的互動，印證這點的是武大病毒係當時連有能力開出免疫學課程的教授都沒有，隻有請從德國回國的我導師史良如教授去給他們講免疫學，所以前武漢病毒所所長胡誌紅研究員都是從史教授那裏學到的免疫學。當年的武大隻研究病毒，不在意機體對病毒的免疫反應。聖路易斯華大的厲害是在超強免疫學的基礎上孕育出大量一流病毒免疫學家，隨便數數就有Skip Virgin, Mike Diamond和Robyn Klein。
武大病毒當年還有一個缺陷是集中研究與醫學無關的病毒，他們很多人是研究昆蟲病毒的，因為這是大佬高尚蔭的興趣。武大校友也這樣認為：“中國以前都是微生物學免疫學混在一起，到80年代末才分開。武大病毒係招分很高，有很多學霸雲集。因為沒有醫學專業，的確教師當中研究醫學病毒的人極少”。“到現在，武大生科院教師們，研究醫學相關的課題，還是不多。這的確是個大問題”。怪誰呢？怪不食人間煙火的耶魯教育。回憶這段曆史，如今的武漢病毒所確實是換了人間，現在他們是這次中國抗擊武漢冠狀病毒的重要科研機構，讓我們祝福他們。
讓我談點國際上是如何麵對質疑的，這或許對石正麗有點用。我做過高中辯論隊的裁判，在國際科學會議上喜歡提問，在書麵上也評審科學論文。我有一個習慣，那就是對那些很激烈地為自己辯護的人比較警惕。我記得當年英國摩爾根教授在意大利會議上質疑哈佛教授的基因踢除老鼠存在問題，因為他們踢除的蛋白並不在紅細胞膜上表達，但是缺陷了該分子的紅細胞卻會呈現溶血現象。這是一個自然而很有力度的問題，哈佛組的文章當時剛發表在頂尖雜誌Immunity上。麵對摩爾根教授在大會上的提問，具有南美熱血性格的哈佛教授情緒激動，他迅速將幻燈回到展現溶血的試管影像說：“看這裏，看清楚點，這顏色你還能否認嗎？”，溶血後血紅蛋白釋放到試管呈現紅色，他當時是失控般地爆發。我們回來後談及此事，阿肯森教授就說，情緒化的反擊往往對你不利。還真被我們預料中了，多少年後哈佛的研究組承認自己在製備基因踢除鼠時載體設計出了錯，所以他們的結論不能成立。那位英國教授也不善良，他是窮追不舍，一直把質疑弄到了哈佛醫學院的高層。
所以我對石正麗的建議是，沒有必要激動到拿自己的“生命擔保”。生命對任何人都隻有一次，應該在此強壓力的日子過去後，帶著家人去度個假，享受屬於自己的人生。石教授應該擁有統領千軍的氣派，讓實驗數據說話，那印度人的論文不值得一駁，他們自己都不知趣而撤稿或將做重大修改。寫於2020年2月5日
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從“巨創”到“微創中的微創”——中國醫生首創NOSES術式記
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