哈佛, 梅奧和華大專家辭職抗議FDA批準AD藥物

最近因為抗議美國FDA批準Biogen（百健）的治療Alzheimer’s Disease（AD, 簡稱癡呆）的抗體藥物aducanumab（商品名為Aduhelm), 哈佛重量級教授和FDA專家委員會成員Aaron S. Kesselheim辭職。

他在辭職信中說：“這可能是美國曆史上最遭糕的藥物批準決定”。

哈佛教授重點指出，FDA的決定是依靠的：“藥物降低大腦裏的amyloid （澱粉樣蛋白）可以直接改善癡呆病人的症狀這個富有爭議的結論”。他進一步指出：“這個決定將對病人健保，公眾對FDA的信心，尋找有效的治療途經和病人的負擔產生不良影響”，他關心病人的承受能力是因為百健把價格定在每年56000美元。

令哈佛教授尤其不滿的是，FDA幾乎在最後一分鍾將評議程序轉換成“Accelerated Approval” (“快速批準”）, 使得沒有完成令人滿意的三期臨床試驗就批準，FDA也沒有將專家委員會的意見考慮到他們的決定中。

FDA先批準做了二次臨床三期但是結果不同的藥物，一次成功，一次失敗，隻有高劑量才成功。然後要求公司以後幾年補充臨床數據，而且這還是一個非流行病急需的常規藥物，這似乎不是我們所熟悉的FDA的做事態度。

哈佛教授是繼Mayo教授David Knopman和聖路易華大神經內科教授Joel Perlmutter之後的第三位辭職的FDA專家委員會成員。我在聚會中見過Joel Perlmutter教授，他偏癡呆病人的臨床，普林斯頓本科，哥倫比亞密蘇裏大學MD, 現在是華大的講座教授。Joel Perlmutter說他的辭職決定是：“因為FDA在沒有經過顧問委員會討論就做出了決定”。"我對FDA對待顧問專家組的意見的方式非常失望，我不希望再處於這樣的位置上”。

如果再出現更多人的抗議，將會損傷到FDA的聲譽。如果問題進一步發展，造成美國民怨，美國國會都可能舉行聽證會去調查FDA，因為他們采取了令人吃驚的加速批準程序。

百健藥物在幾天前被FDA批準時，他們的股票曾經上漲了38%，因為這是美國FDA批準的首個幫助癡呆病人的藥物，但是近幾天的專家辭職新聞使股票一度回落4.33%。

華大在癡呆研究領域做的更為傑出的是前神經內科主任David Holtzman，他開創了癡呆病人的早期診斷。我也曾經跟風從他那裏弄來過APP癡呆老鼠，因為在癡呆病人的腦標本中澱粉樣蛋白的斑塊周圍存在大量的補體沉澱，癡呆機理可能與補體C1q和其他蛋白相關。

我到是不太擔心百健藥物的副作用，隻關注藥物是否有效。什麽人的錢最好賺呢？衰老的和智力不行的美國退休人士。我們以前的小區曾經有一家老人，他們家裏停車道和周圍總是停著3-4部卡迪拉克高級轎車。那些車行老板真是黑了心，你有錢要買我就賣，老頭老太早己癡呆到不知道自己曾經買過的地步。

現在澱粉樣斑塊在癡呆中的作用不明，隻是發現它們在腦中。直接用抗體去清除它們是否有意義存疑，那麽大的斑塊是否能清除幹淨也不清楚，需要調動大腦中的巨噬或吞噬細胞係統，甚至補體也參與其中。這些都是前沿研究的熱門領域，純粹從學術上都沒有結論，FDA勿忙批準沒有滿意三期臨床結果的藥，又沒有緊急需求，這樣做是否恰當值得商榷。

這次激怒專家教授的是，他們11人組成的顧問委員會，在去年11月份討論百健藥物以後，一致投票反對批準該藥，因為他們認為支持該藥有效的證據不充分。因為參與了百健臨床試驗，Mayo教授David Knopman為了避嫌沒有參加投票，但是他在周三以辭職的形式抗議FDA，也說明參加百健臨床試驗的專家都不相信那藥。

百健藥物對於清除澱粉樣蛋白的效應相當明顯，但是對減輕癡呆症狀效果甚微，這是問題的關鍵。問題是我們不知道他們是否檢測過在清除了舊斑塊後，新斑塊是否又回來了。很可能沒有完全阻斷澱粉樣蛋白的形成，依靠抗體移走斑塊後還會有新斑塊產生，所以關鍵是要知道癡呆的發病機理。

癡呆的病理機製很有可能是蛋白變化後聚集在腦裏，然後誘發了免疫反應，可以說幾乎所有疾病都與免疫係統相關。隨著華大神經免疫的崛起必將會為我們提供很多新知識，現在Jony Kipnis 和Marco Colonna 都在這個領域十分活躍，他們的學生也有去禮來工作的，禮來因為發明Prozac的抗抑鬱症藥物持續關注神經科學領域。

我可是見過腦組織的澱粉樣蛋白的沉澱的，到處都是，還有些基因突變後讓人40歲就癡呆，所以根本不能稱老年癡呆。我很奇怪為什麽Regeneron或禮來的抗體藥沒出來？他們早就有項目上馬，況且據說百健這藥還是從瑞士買的抗體。

辭職的華大教授Joel Perlmutter 以做臨床為主，如果清除了斑塊但是癡呆症狀不改善，他當然不高興。抗體進去與澱粉蛋白形成免疫複合物，激活補體經典途經，產生趨化因子吸引巨噬細胞來清場，加之補體片段也有強化吞噬的功能，所以斑塊減小是可以理解的。

但是在FDA工作的華裔專家王亞寧則對FDA的這個決定給予了充分的肯定，大家可以看他的留言。

 

[枕寒流]

喲，碰巧與專家所見略同，哈哈。
FDA嘛，自己拉的屎還得自己吃回去。

[goldengate15]

感謝分享，西醫治標不治本是普遍的，但治療一個指標而不治標（症狀）也能通過就太離譜了，向辭職教授致敬！

[portfolio]

amyloid（澱粉樣蛋白），是該病的結果，不是原因。
而且，越來越多的研究認為，它對大腦神經細胞有益處。
這些所謂的藥物，與降膽固醇藥物一樣，都是製藥業賺錢又害人的工具。

[兵團農工]

感謝分享。