與美國院士討論冠狀病毒的發病機理與治療

前言：這是我和John Atkinson討論武漢冠狀病毒防控的第二篇文章，他知道武漢是我的故鄉，家中五口正隔離在武漢家中。感謝他抽時間出來谘詢中國的醫學界，希望此文可供國內醫生同行參考，John所擁有的一絲不苟的精神永遠是我為人處事的榜樣。透露點底料，他在公司谘詢委員會的價碼是相當可觀的，感謝John的付出，雖然他不懂中文。

正文

我今天又與阿肯森教授坐下來談了好長時間，關於武漢肺炎的機製與處理原則。他是風濕免疫領域的專家，也曾擔任過在美國長期名列前茅的華大內科學係的主任，所以用激素或NSAIDS是他的專長。但是他這次遠沒有上次關於輸血漿治療那麽肯定，因為大家都麵臨挑戰。

關於免疫抑製與潛在性病毒增殖這對矛盾體的挑戰，我首先向阿肯森介紹了武漢同濟醫院呼吸內科主任趙建平的觀點，那就是應用激素的窗口十分重要，當病毒仍然活躍時激素應該慎用，當病毒清除後應用激素抑製免疫係統是再正常不過的事情。對此阿肯森持肯定的態度，但是他加了些意見，具體臨床醫生應該考慮選擇除激素之外的其他免疫抑製劑，向你們發誓我沒提會讓他暈過去的中醫。因為激素對有些炎症沒有療效，他隨口說出了好多的疾病選擇，哪些有效，哪些效果不佳，比方說激素對間質性肺炎無效，對與嗜酸性粒細胞相關的肺部炎症有效。可能是存在共同的抗原族，類風濕性關節炎病人會得間質性肺炎，這時激素治療的效果有限。他把激素在肺炎中的應用，類比於肺移植後將病人轉給呼吸內科與ICU的臨床處理，呼吸內科醫生會常規處理排斥反應與機體修複的關係，他們使用激素等免疫抑製劑時考慮保護器官修複功能的經驗可以借用。

我遵照阿肯森的建議去找華大呼吸內科專攻肺移植的專家談，他們麵臨的挑戰是T細胞介導的排斥反應，該主治醫生隨手寫出他們的三聯用藥：激素Prednisone、Calcineurin抑製劑Cyclosporine or Tacrolimus 和抗細胞增殖的藥物Mycophenolate。他始終不明白阿肯森所說的修複（repair) 在移植中指的什麽，後來我們才明白是指排斥反應得到控製後器官功能的恢複。這位肺科主治醫師也強調在移植病人合並淋巴瘤或感染的情況下，他們會慎用免疫抑製劑，這或許是為什麽急性感染是肺移植的絕對禁忌症的原因。我們知道武漢冠狀病毒感染患者麵對CD4+淋巴細胞很低的挑戰，有項療效指標就是淋巴細胞的回升。冠狀病毒攻擊T細胞的程度幾乎讓人想到了艾滋病毒，如果在這種情況下再使用免疫抑製劑會使病人麵對繼發感染時雪上加霜。這正是我在國內擔任感染科主任的同班同學的擔憂，可惜我認識的華大傑出感染病學家已經好多年不做臨床了，不然可以谘詢他。

談及同濟法醫教授劉良團隊在屍檢中發現的大量粘液，阿肯森教授和我都知道炎性細胞因子能促進粘液的產生，具體與粘液形成相關的重要細胞因子是IL-13。其實粘液是具有免疫功能的, 機械性阻止病原的擴散是可以想象的，它們應該能促進巨噬細胞的吞噬功能，就像補體裂解產物吸附在病菌後能通過opsonization (中文翻譯為調理功能), 以加強巨噬細胞的吞噬功能一樣。適當粘液產生能加強免疫，太多則堵氣道，嚴重影響肺泡末端的血氧交換，這裏同濟劉良教授擔心給氧氣可能推粘液到肺泡末端的觀點是可以理解的。

關於肺裏粘液的形成，可看我朋友（Yong Zhang and Dailing Mao)的Journal of Immunology 文章的一張圖，那紅的染色就是病毒感染後肺裏產生粘液的Goblet cell metaplasia（杯狀細胞化生），標誌物為粘液蛋白Muc5ac。在重要免疫信號傳導分子缺陷（Stat1-/-)的晚期病毒哮喘模型中，Muc5ac特異性染色的杯狀細胞大量增加，成排地代替了正常肺的上皮細胞！

與做肺免疫學的教授討論時，令我印象最深的結論是他說的這句話：沒有粘液，病毒感染更瘋狂，這是粘液的保護作用，但是粘液多了則會堵氣道。這個結論是可以指導現在冠狀病毒的治療的，對這個度的掌握具有哲學意義，也說明臨床治療在某種程度上是藝術超過科學。杯狀細胞是從哪裏分化來的，現在還不清楚，隻知道它們可能來自肺上皮層底部的具有多向分化潛能的基底細胞（Basal cells)。估計是肺源性的，雖然腸道裏也有，是否有幹細胞參與也不清楚。什麽環境使杯狀細胞化生而填充在上皮層，這些都不明了，因為正常情況Muc5ac陽性的杯狀細胞很少。劉良團隊的人告訴我，他們在屍檢中沒有發現杯狀細胞化生，這個結果令我們驚奇，因為杯狀細胞似乎是粘液的主要來源，雖然也有腺體也能分泌。

當然動物的疾病模型與病人是不同的，我們對冠狀病毒患者肺中大量粘液的來源和實質現在不清楚，需要進行生化研究去檢測粘液的成分，包括到底是粘液還是其他的細胞滲出物，粘液也可在肺實質的腔中檢測到，短時間內找到融化粘液的途經恐怕比較難。

另外我和阿肯森教授討論了病毒誘發持續免疫攻擊的可能機製。在病毒入侵後，免疫係統是全力以赴的，十分有效，免疫細胞特別是中性、巨噬和淋巴細胞直接參與，補體會在瞬間活化，幾分鍾內百萬的補體拷貝會沉澱在感染病毒的細胞膜上。在病毒與免疫係統的互戰中，會有對正常組織的誤傷。病毒的直接攻擊和病毒本身在繁殖過程中都會損傷正常組織，這時候就會使大量的組織結構曝露給免疫係統。免疫係統以前對這些抗原是耐受而無反應的，這樣就使免疫係統將自身機體作為異物而打擊，雖是誤傷，但是也致命。當免疫係統自身的刹車係統對強烈的免疫反應已經懷水車薪的時候，就需要醫生實施各類的免疫抑製治療。

像阿肯森這樣在臨床和基礎都做到傑出程度的醫生科學家，在美國也隻有聖路易斯華盛頓大學、MGH、Hopkins、UCSF或杜克等醫學中心才會有，我們希望中國在未來能出現如此優秀的臨床科學家。以阿肯森的例子，近20年的HHMI研究員，幾十年前就是美國院士，他在基礎免疫領域做出根本性發現的同時每年進入美國最佳醫生的榜單。阿肯森擁有一本類似紅寶書的磚厚的複印材料，天天放在他那表麵已經很舊的皮夾子裏，那就是他的幾十頁的履曆表。實質上就是他發表的五百篇左右的原始論文、評論與書的章節和會議摘要。他在談話時不時引經據點，少不了去找那些文章裏記錄的自己曾經做過的實驗，那裏不乏Nature、Cell、PNAS和JCI。很久以前，當我們討論文章投稿雜誌的選擇時，談到由紐約Old-boys控製的JEM (Journal of Experimental Medicine), 他隨口說出“我在那裏發表了十幾篇文章”，當時確實把我嚇了一跳。我經常說他是可以玩蛋白質結構域的傑出醫生，他的關於CR1結構的文章確實發表在Cell上。

我得知的武漢冠狀病毒的屍檢結果，武漢肺炎病人的晚期，侵入炎症細胞不是以淋巴細胞為主體的，也不是中性顆，具體是什麽你們猜吧，我不能透露。我做過仙台病毒誘導的肺炎症，在補體缺陷老鼠中，存在大量這種以B淋巴細胞為主體的淋巴濾泡。有位臨床Fellow應用各種標誌抗體幫我做過係列染色，結果他去密蘇裏鄉下做專科醫生賺大錢去了，留下這些讓我頭疼的Data。我們沒有發表，我隻是在會上做過口頭報告，因為意義不明，也找不出解釋的原因。但是華大的另外一組，在TB感染模型也發現了類似的現象，大量類似生發中心的濾泡結構形成。這些在學術上稱為TLF (Tertiary lymphoid follicles）中的淋巴細胞去那裏幹什麽的？分泌抗體的能力有多強？對這些問題我們都沒有答案。

這是我回答資深校友要求評價這則新聞的文字，具體告示可見此段落之後。補體C3a和C5a的結構同源，功能也類似。為酶從補體C3和C5分子上切割下來的小多肽，隻有10-15 kDa。C5a是比C3a更強的趨化因子，也就是吸引免疫細胞到炎症部位參加戰鬥的功能。C5被酶切割成C5a和C5b, C5b沉澱在細胞膜上形成補體攻膜單位，可將細胞迅速裂解，而C5a則擁有生物活性，size doesn’t matter here[呲牙]。C5a和C3a還是重要的過敏毒素，anaphylatoxin, 會使血管通透性增加, 導致類似休克的症狀。因為它的屬於GCPR的C5a受體分布非常廣泛，它與其受體結合後的生物效應也廣譜，總體功能是加強不需要抗原誘導的innate immunity反應。C5a抑製劑適用於病毒清除後的中晚期，需要免疫係統抗病毒時千萬不要用。

我對國內抗體製備工藝一直存疑，這麽快就上臨床尤其值得我擔心，除非他們的這抗體是從外麵“弄”來的。果然國內朋友告訴我：“剛好了解一點，這個C5a是引進一家納斯達克上市的德國公司的技術，國外在2b臨床過程中，為其他適應症做的。此國內公司擁有德國公司在中國的全部代理權”。我猜得蠻準的。

 

 

[水晶藍]

侵入炎症細胞：無非就是那幾種，不是中性，T 淋巴cell,，是什麽呢？Eosinophil？basophil? 不見得是專攻癌細胞natural killer cell?

[路邊的蒲公英]

[[沒有粘液，病毒感染更瘋狂，這是粘液的保護作用，但是粘液多了則會堵氣道。]]

把病人身體擺成與地平麵夾角45度，腳高頭低，床微振動，每秒兩次，肺部液體會流出來。有個真實的案例，中國一農民有膽結石，老是治不好，後來他自己做了個床，把自己綁在床上，調整到膽口朝下的位置，按電門床開始振動，多次使用，膽結石成功排出，後來他申請了專利，造同樣的床給病友。

[米湯]

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