雅美之途
教育，人文，社會
從聖路易斯華盛頓大學教授Evan Sadler（文中稱為Evan或桑德勒）的Visitation（追思和遺體告別議式）回來，Creutzfeldt-Jakob Disease（CJD, 俗稱瘋牛病的一種）於12月13日奪走了他的生命，享年67歲。桑德勒從發病到去世隻有幾個月的時間，病情發展之迅猛幾乎是以天來計算的。他堅持上班，但是在同事眼前，他的病情從走路不穩、到需要拐杖、再到完全依靠輪椅不斷地惡化著。在癌症成為慢性疾病的今天，人類對這種神經退化性疾病的機理知道的很少，幾乎沒有任何治療。
桑德勒的太太琳達在殯儀館靠近門的地方與追思者逐個握手和寒暄，接受大家的致哀，也告之病程的發展。大家都懷疑他的發病可能與吃感染的牛肉相關，並且他們確實去過南美，這是琳達那天告訴我的，他們在五月份去秘魯時沒有任何症狀，六月底參加桑德勒的45周年校友團聚（應該是普林斯頓本科畢業）時也沒有問題。七月開始在激烈運動時桑德勒出現不協調，琳達和桑德勒為交際舞星，在舞場上桑德勒的舞步出現不穩。他們開始找神經內科醫生治療，最初以為是神經肌肉方麵的疾病，也懷疑過自身免疫性疾病，但是激素等免疫抑製治療無效。
從CJD疾病的機理與各種亞型看，可以初步判斷桑德勒所患的是屬於那10-15%的遺傳類型。朊蛋白（Prion) 是位於第20號染色體上朊蛋白基因編碼的，這種蛋白擁有未知的生理功能。突變的朊蛋白基因導致CJD, 我們對正常朊蛋白如何變成病理性蛋白的機理完全不清楚。更要命的是這些病理蛋白能夠抵抗蛋白酶的消化，這樣它們不能被機體擁有的自我清除功能所消化。這些病理蛋白質能不斷浸蝕腦組織，讓它們變成杆狀或纖維化，最後腦袋都變成海綿空洞化，十分可怕。桑德勒夫人琳達對我說，他們會做屍檢的，這有利於確診和增加人類對此類疾病的認識，雖然琳達強調她丈夫的病是經典性的，不可能出現誤診的情況。至於說到這疾病的家族性，讓我想到偶爾見到的桑德勒女兒，確實像美國人說的那樣，她有些行為怪異，染紅發，她完全能站立行走，但是說著說著就去坐輪椅了，也坐輪椅在走廓上到父親實驗室來。
以前我們經常說的瘋牛病，與吃感染後的牛肉相關，作為感染物的朊病毒隻有蛋白質沒有核酸成份，仍然依賴基因產生蛋白，但是現在發現這種退化性疾病的部分亞型與病毒感染毫無關係。從琳達告訴我的，桑德勒的病似乎也排除了感染牛肉的可能。我們不能不佩服華大神經內科醫生的快速精確診斷，使我們能為桑德勒正式告別。琳達對我在追思場合這樣說：“從診斷到去世，二個多月，that’s it!”，確實令人震撼。診斷後華大及時組織了十月中旬的那場告別學術報告會。當時桑德勒坐著輪椅出席，還照著稿子講了話，並逐個與我們握手話別，據了解他的人說當時他已經出現了部分記憶喪失。
在追思會上，桑德勒的遺體就在旁邊，但是我見到的是悲傷中的歡樂氣氛。大家在慶祝桑德勒的燦爛人生，Tim Ley, Stuart Kornfeld 和John Atkinson全到場，後兩位還帶上太太正式著裝出席。我們最大的收獲是見到桑德勒的兒子，那個曾經在克雷登的優秀高中生，他與父親同名 (父親用中間名, 兒子將父親中間名變成first name), 我索性稱他為小桑德勒。我們兒子以前是小桑德勒的數學競賽夥伴，他們均處於當時州裏數學最好的那層。記得有次兒子提及小桑德勒似乎是因為猶太節假日不能參加數學競賽，但是這追思會沒有半點猶太文化的色彩，遺體也沒有按猶太的規矩在幾天內下葬。當我向小桑德勒提及高中數學競賽時，他補充說你兒子在辯論隊也是我的強勁對手，這點倒是完全出乎我的意外。我做過辯論的裁判，任憑在記憶中搜索，也找不到小桑德勒參加辯論的影子。
我知道小桑德勒去了父親的母校普林斯頓讀本科，真學了數學專業；後來在NYU讀了經濟學的博士，現在哥倫比亞大學經濟係做助理教授。小桑德勒說他們家四人都是博士，他雖也是走的學術道路，但為家裏唯一不需做實驗的人。我在他的哥大網站得知其業餘愛好是交誼舞特別是拉丁舞，那裏放了好多視頻，我們的談話自然從拉丁舞開始。阿肯森教授在旁邊說，我是個愛看鳥的人，所以孩子們也喜歡看鳥和戶外活動，阿肯森對小桑德勒說：“你父母跳交誼舞，這技能也傳給你那？”。可是小桑德勒迅速回答：“不是啊，我在普林斯頓先學的“，“再與我媽媽跳，那種兒子-媽媽跳的舞，然後我父母才開始跳了”，原來是兒子傳給了老子。桑德勒和琳達出現在舞池的風采，大家可以想象，俊男美女的那種。可惜瘋牛病的最原始的症狀讓桑德勒的舞步出現偏差，隨後徹底打破了他維係成常態的精美人生。
小桑德勒參加的交誼舞比賽。
桑德勒的兩個同行或前直接競爭對手Ken Kaushansky和David Ginsburg共同執筆，在美國血液協會的通訊上發表了紀念他的文章，兩位均為美國醫學界的領袖人物。所謂同行評議，無論是對你的文章、經費甚至在你離開人間後寫的紀念文章，都是最直接、最詳細也是最公正的東西，你的所有命運和遺產都在你的同行的眼皮底下，而你對世界的貢獻幾乎都是以文字的形式存活的。因為大家幾十年在同一領域，對你的品行和貢獻最為了解。David甚至在克隆vWF和ADAMTS13時為桑德勒的直接獨立的競爭對手，特別是共同克隆後者的激動人心的年代。
講點科學，von Willebrand疾病是最常見的出血性疾病，桑德勒在西雅圖，David在哈佛在各自的博後期間找到了導致這種疾病的蛋白。他們分別克隆了這個被稱為von Willebrand Factor (vWF)的蛋白，其分子量可能從40萬到20百萬（30萬的單體組成)，這個巨大蛋白的發現讓人類對此類疾病機理的認識進入到分子水平，而桑德勒在華大作為HHMI研究員對vWF的功能進行了係統的研究。vWF有兩大功能：一個是作為內皮細胞膜上的受體使血小板粘附而參與凝血，我們知道血小板在血管損傷處的聚集對凝血事關重要；vWF的另一個重要功能則是攜帶第八凝血因子去凝血，所以vWF的缺陷和功能異常應該會導致出血的機會增加。像vWF這麽大的蛋白，必須有蛋白酶來切割才能產生小的活性蛋白去行使生物功能，這就是同濟校友鄭興龍在桑德勒實驗室做出的傑出貢獻，他們找到了切割vWF的蛋白酶ADAMTS13，一個名字十分奇怪但是擁有重要功能的酶。
我在這裏要強調是，成就鄭興龍職業生涯的那個發現是發表在影響因子隻有4.01的JBC上的，其重要性是發表在影響因子12.485的Journal of Allergy and Clinical Immunology臨床雜誌上的文章無法企及的。因為前者是涉及生命機理的根本性發現，後者是發表在喜歡寫文章更熱衷於引用文章的醫生們的臨床雜誌上的。年輕的從中國出來的博士後們，你們如果想從被那些海歸教授帶壞的風氣中醒悟過來，首先就是通過擺脫影響因子來欣賞科學的原創性。
華大資深院士Stuart Kornfeld在評價桑德勒時，稱他為最早把分子生物學技術帶到凝血領域的人。Stuart為奠定蛋白質糖基化領域的代表性人物，可惜諾貝爾委員會在授予耶魯教授James Rothman的蛋白質運輸的諾貝爾獎時漏了Stuart。Ken和David在文中盛讚桑德勒的為人和對科學的貢獻，認為他的貢獻將不會隨他軀體的消失而離開我們。這就是我長期認為的，科學家和藝術家對世界的長久影響力要超過很多曾經風光的政治強人。
Ken和David在文中為我們清楚地描述了桑德勒追求精準的特點，他去哪裏都跑步並且記表，紅燈阻斷跑步時他則讓跑表停止。有次他在費城跑步時，自己發生室上性心動過速，他通過刺激頸的迷走神經來抑製心律失常，這是個危險的操作，他不愧為杜克的MD/PhD (之前從普林斯頓以最高拉丁榮譽本科畢業)。有趣的是，桑德勒在做這些自我治療時，他按時將那記時的跑表停止，他們感歎桑德勒對待跑步就像對待科學那般精益求精。
我想在這裏談談做科學的風格，這個可能與人的性格相關，包括桑德勒的上述專注的性格。在九十年代，我們CSRB的十樓十分風光，隻有幾個實驗室，但是幾乎能創造每四個月一篇Cell, Nature或Science的記錄。我想比較這四位當時的HHMI研究員：John Atkinson，Evan Sadler, Dennis Loh和Stan Korsmeyer。現在看來他們對科學的貢獻各有千秋，各自以自己的東西立足科學史，Atkinson發現補體調節蛋白，Sadler的凝血分子機製，華裔Loh做出人類首個TCR轉基因鼠並且發現淋巴細胞選擇與耐受機製（還應該包括培養出Ken Murphy), Korsmeyer則是凋亡領域的開創人。Loh和Korsmeyer實驗室大量產生名牌雜誌的文章，而Atkinson和Sadler則多發Journal of Clinical Investigation, JBC，JEM或PNAS, 鮮少Nature或Science, Atkinson和Sadler是否感受到鄰居的壓力，我不得而知，但是他們永遠在自己的三分田裏耕耘，Sadler更是當了幾乎是他們中最長的HHMI研究員（近25年)。那是基因踢除的瘋狂年代，Dennis Loh後來變成見到重要分子就knockout的程度。Loh不惜做走廊那邊Korsmeyer發現的蛋白Bcl-2的敲除老鼠，僅在Science早於Korsmeyer的Cell文章幾個月發表。兩邊都有相互輪轉的學生，沒有不透風的牆，結果關係弄得很僵。Andy Chan來華大，Loh與他合作把ZAP-70敲除，大有近期結構學家從植物做到人腦的態勢。
告別Evan，意味著我們已經離別了這對被病魔拆散了的顏值超群而友好的伴侶。我沒有機會看桑德勒在交際舞場的舞姿，但是他的微笑和風度總是在走廊、電梯和報告廳裏；即使在九月中旬我突然見到坐輪椅的他，他仍是友好地與我打招呼。永別了這位美國血液病協會的前主席，他屬於群星璀璨的聖路易斯華盛頓大學的一道風景。
桑德勒夫婦與兒子，以及跳舞的照片。
桑德勒追思會。
下麵是我參加華大為Sadler舉行的學術報告會的照片和文字。在他活著的時候做這事的目的，是為我們創造一個機會向他告別。
David Ginsburg以這種方式向自己的老朋友Evan Sadler告別，悲傷從笑聲中來，這也是我們文化裏沒有的東西。David弄到Evan最早的照片，他在玩爸爸的聽診器；找到Evan幾歲時的文章，原來是同名老爸的臨床病例報告，Evan是從偏辟的西弗吉利亞去的普林斯頓。他的高雅風範讓我總認為他是紐約銀行家的兒子，看來娶了漂亮太太的男人，自己也要在時尚上合拍。
Ginsburg在Sadler演講中的照片：Evan在普林斯頓讀本科時就發表文章，在杜克讀MD/PhD期間，他在JBC發表了8篇文章，其中4篇為第一作者，還被邀請發表過經典綜述，Ginsburg向在場的年輕人打趣說這是優秀學生的標杆。
Ginsburg在Sadler演講中的照片：華大院士Stuart Kornfeld說，他當年想把Evan從杜克招來做血液Fellow, 沒有成功。Evan和太太Linda去了西雅圖華大，Evan最輝煌的成就之一發生在那裏的博後期間，他與在哈佛做博後的David Ginsburg各自競爭而獨立克隆了von Willebrand Factor, 當時為凝血領域最大的發現。Ginsburg和Sadler為杜克醫學院隻相差一年的高低班的同學，但是他們在校時彼此不認識，本科則是前者耶魯後者普林斯頓。第四張為Evan當年克隆vWF序列的筆記本，David說當年我們如果知道這原始資料就好了[呲牙]。兩人先後成為HHMI研究員，HHMI的雜誌還專門為他們寫過科學新聞的報告文章，David調侃怎麽衣服的條帶都一樣。
Ginsburg在Sadler演講中的照片：Evan Sadler給Ginsburg的第二張圖表，含有他發現的兩個重要蛋白質，也就是現在我們知道的教科書裏的凝血分子機製。最後一張列出Evan Sadler為美國醫學科學院的院士，論成就我不吃驚，但是以前沒注意到。也就是說我們這層樓裏有三位美國院士：Wayne Yokoyama, John Atkinson 和Evan Sadler, 每人都有載入醫學史的重大貢獻。在華大這地方，你的脊梁骨如果不硬，會被他們壓得喘不過氣來，雖然他們都很nice。
David Ginsburg在Sadler演講時的照片：不算是記錄但是已經是相當壯觀的成就，從他實驗室培養出了23位教授，包括現在已經成為美國正教授的Richard Ye (海歸去了澳門)、吳慶宇和鄭興龍。會後遇見在UAB做副係主任和教授的同濟校友鄭興龍，馬上要求合影留念，但是我還是對鄭興龍強調：我不習慣與名人合影，全是因為是同濟校友。
David Ginsburg在Sadler演講時的照片：國際會議特別是去日本的會議，這裏曾經和現在都有大量日本科學家來進修，回去後有些成為領域的領袖。Sadler的前博後這樣解釋第七圖：“日本的折紙藝術，紙鶴的意思是祈禱平安健康。Kenji說他和家人一起折了一千隻。”
David Ginsburg在Sadler演講時的照片：國際會議。最後一張是他和Linda前不久去秘魯，大家開始懷疑他的疾病是否與此次旅行相關。
David Ginsburg在Sadler演講時的照片：桑德勒實驗室一直擁有無數流動的中國和日本博士後，家裏也迎來可能是華裔的媳婦，據說是位醫生。其他照片為做了爺爺的Evan, 這是女兒的孩子。
這裏要就桑德勒家擁有亞裔媳婦說幾句話。當年饒毅在聖路易斯華大向美國生化和分子生物學會發難，舉例抗議該協會標杆性雜誌JBC（仍然是世界最棒的生物化學雜誌，別信那些影響因子）的編委會很少亞裔，把該美國協會逼到死角。因為JBC編委會的亞裔數量與亞裔教授的廣大群體完全不相稱，事實後來證明饒毅的抗議直接增加了JBC的亞裔編委數量。當時桑德勒的太太琳達代表該協會回複，她的博士和博士後的導師全是諾貝爾獎得主，當然自己的學問與丈夫不是一個級別的。琳達的辯詞是，華裔科學家裏有多少人把美國當家看？他們多少人把美國當跳板而隨意離開？這些真話讓憤青或憤老不舒服，說這話的時尚女士現在家裏的血也將會與華裔融合了，這正是美國這個國家的可愛之處。Atkinson有次去以色列開會，我問他對古典或宗教是否有研究，他說沒有。我們開玩笑說他不是猶太人但是往以色列跑，話題談及祖先國家的來源，他說：“我呀，英格蘭，德國，愛爾蘭和法國的血統都有點，那天弄點亞裔的血就好了！”
David Ginsburg在Sadler演講時的照片：David在很短時間被通知向Evan告別，他來到Anheuser-Busch的故鄉聖路易斯，使用Anheuser-Busch的著名廣告語結束演講：“I Love You Man”。David把I改成了We, 太恰當了。
對於學者的人生來說，最重要的是你的直接同行對你的評價，你再怎麽吹牛都沒有用，你的全部才華與貢獻全在你的著作中。Evan Sadler所在的ASH（美國血液病協會，American Society of Hematology)在會議當天，在網上公布，授予他模範服務獎（1998年起始的獎項), Evan曾經擔任過ASH的主席。ASH專門派兩位官員來宣讀獎項，Evan用寫好的稿件致詞。他在以前的學術報告會曾是多麽聰明、幹淨而邏輯清晰，現在變成這樣[流淚][流淚][流淚]
沒有任何人要求，全體起立，長時間鼓掌，向Evan致敬[強][握手][玫瑰][流淚][流淚]
最後的安排是給大家向Evan問候的機會，身患重病的Kathy Ponder也來的。我和Evan交談時，主要談及同為數學才子的兒子，他兒子真去普林斯頓讀了數學，然後NYU經濟博士，現在哥大助理教授，Evan告訴我：“他的經濟學需要很強的數學基礎”。我就不知道他娶了華裔的帥氣兒子作為業餘交誼舞星的基因是來自他還是Linda？[呲牙]
Evan Sadler去世幾月，實驗室仍會運轉到2019年的年底，正由Stuart Kornfeld代管，待NIH資助用完為止。今年開年他的實驗室在他去世後發了兩篇Blood文章，當時他確診後的任務就是把文章送出去。但是他的工具書，從Phage display到Dorland’s字典則作為垃圾丟掉，被我這人撿到似寶。這字典我家有更大更新的版本，但是Evan用爛的1985年版本，特別留作紀念。那時他剛到華大做Assistant Professor, 小桑德勒還沒有出生[呲牙]。
專業攝影師拍的去年10月整個醫學院向Evan的道別，一個多月後他就走了。最後照片的那位曾在桑德勒實驗室受訓，現為Iowa大學的MSTP的director, 我將他的推特放上。
Ken Kaushansky和David Ginsburg紀念桑德勒的文章。
Dennis Loh 出了事情，離開了學術界。
Spanning more than four decades, the research of Earl Davie, MD, PhD, has elucidated many areas of the coagulation cascade and led to effective treatments for patients with hemophilia. With colleagues, Dr. Davie devised the revolutionary theory that proteins in the blood plasma are activated by minor proteolysis in order for blood to clot and then proceeded to identify and characterize these proteins in detail throughout the 1960s and 70s. Later, with new DNA technologies, he also isolated, sequenced, and expressed the genes for these clotting factors. For these critical achievements, Dr. Davie received the Society's Henry M. Stratton Medal in 1993. He is professor emeritus of biochemistry at the University of Washington in Seattle