腫瘤屬於代謝性疾病
（記者專訪複旦大學雷群英教授）
腫瘤屬於代謝性疾病？這一說法好似頗為令人費解，然而這一早在八十多年前就提出的概念已經得到了不少研究實驗的證明，近期來自複旦大學，加州大學聖地亞哥分校等處的研究人員就針對在腫瘤細胞中特異表達的M2型丙酮酸激酶（PKM2）展開研究，為以上概念提出了新機製解釋，進一步闡述了腫瘤代謝研究的分子機理。
領導這一研究的是複旦大學上海醫學院、生物醫學研究院雷群英教授，雷群英教授曾在美國加州大學洛杉磯分校進行博士後研究，2006年加入複旦大學。目前研究方向為腫瘤代謝，Hippo-TAZ信號通路，蛋白質翻譯後修飾調控機製及其生理病理效應等。為了更深入了解這一最新成果，特聯係了雷群英教授，就讀者感興趣的問題請教了她。
瓦伯格效應（Warburg效應）新發現
上世紀20年代，德國科學家奧托•瓦伯格（Otto Warburg）發現迅速生長的組織中細胞代謝調節（如胚胎或腫瘤）不同於正常成熟細胞，通過糖酵解或Warburg效應，癌細胞比其他細胞以更高的效率吸收葡萄糖並產生能量和快速生長。正常細胞隻有在缺氧的情況下進行糖酵解，而腫瘤細胞即使在不缺氧的情況下也優先進行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和產生更多的乳酸，這就是著名的Warburg效應，Warburg先生也因此獲得了諾貝爾醫學獎。隨後也開展了廣泛的相關研究，但是關於它的分子機製還相當不清楚。
後來隨著分子生物學技術的推進，研究者把重點轉移到癌基因和抑癌基因，認為這樣就可以治愈腫瘤。腫瘤代謝也就進入沉寂時代。在八十年代由於FDG PET在臨床廣泛用於診斷腫瘤原發和繼發腫瘤，研究人員發現大多數的腫瘤都有一個獨特的特征：葡萄糖吸收的明顯增高和代謝的改變。此外，許多知名的癌基因和抑癌基因的信號通路改變都和代謝相聯係，越來越多的證據表明細胞代謝在腫瘤的發生和發展中起著非常重要的作用，加上細胞信號通路研究的突破和實驗手段的創新，尤其是蛋白組學研究手段的大量應用，腫瘤代謝調控的研究重新成為國際研究的熱點。
在這項最新研究中，雷教授等人證實高濃度的葡萄糖可促使乙酰化酶PCAF和PKM2的結合，從而促進其乙酰化，PKM2 K305乙酰化使得PKM2酶活性受到抑製，同時促使PKM2與伴侶分子HSC70結合，經分子伴侶介導的自噬（CMA）在溶酶體中被降解。此外在進一步的試驗中，研究人員通過異位表達PKM2 K305Q突變體的方式證實PKM2乙酰化修飾可促使腫瘤細胞中糖酵解中間產物累積，從而促進細胞增殖及腫瘤生長。
新研究發現揭示了腫瘤代謝關鍵酶PKM2蛋白質的活性調控機製，以及PKM2乙酰化修飾對於腫瘤發生發展的影響，從而為進一步闡明Warburg效應的分子機製，以及開發出靶向調控腫瘤代謝的藥物提供了新思路。
對於這項研究的臨床意義，雷教授介紹說，“丙酮酸激酶是糖酵解過程中的關鍵酶之一，在胚胎組織隻表達胚胎型丙酮酸激酶（PKM2），成年後表達成年型的丙酮酸激酶（PKM1），但是在腫瘤組織又重新表達PKM2，而不是PKM1。基於PKM2不僅在糖酵解中處於丙酮酸產生的上遊，而且PKM2存在所有的癌症細胞中而不存在於大多數正常的細胞中，同時對腫瘤細胞的發展又是至關重要的，因此PKM2是潛在的有前景的癌症治療靶標。”
關鍵技術點與未來研究方向
當談到這項研究碰到的關鍵技術難題時，雷教授談及了兩點，其一是乙酰化位點特異性抗體的製備，他們最終是通過與公司的合作，得到了位點特異性的抗體。其二是細胞內中間代謝物的質譜鑒定方法，特別含磷酸基團的代謝中間產物。雷教授說，“當時我和學生幾乎聯係了上海所有的測試平台，但由於都沒有開展相關的含磷酸基團的代謝中間代謝產物測定。最終，通過我們和合作方的努力，建立了測定的方法學，得到了預期的實驗結果。”
這項研究為腫瘤代謝研究領域提出了新的見解，而作為國際研究的熱點，腫瘤代謝研究盡管吸引了不少科研人員，但雷教授也表示，“這些成果隻是冰山一角，絕不是全部，這一領域還有許多問題丞待研究，特別是其分子機製及其針對腫瘤代謝的修正治療。因此希望有興趣的科研工作者能加入腫瘤代謝研究領域，為腫瘤治療提供新的治療方向。”
除此之外，對於具體的葡萄糖信號如何能促進PKM2乙酰化，涉及到哪些信號通路，雷教授認為這也是一個值得研究的方向。
英文原文摘要：
Acetylation Targets the M2 Isoform of Pyruvate Kinase for Degradation through Chaperone-Mediated Autophagy and Promotes Tumor Growth
Most tumor cells take up more glucose than normal cells but metabolize glucose via glycolysis even in the presence of normal levels of oxygen, a phenomenon known as the Warburg effect. Tumor cells commonly express the embryonic M2 isoform of pyruvate kinase (PKM2) that may contribute to the metabolism shift from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis and tumorigenesis. Here we show that PKM2 is acetylated on lysine 305 and that this acetylation is stimulated by high glucose concentration. PKM2 K305 acetylation decreases PKM2 enzyme activity and promotes its lysosomal-dependent degradation via chaperone-mediated autophagy (CMA). Acetylation increases PKM2 interaction with HSC70, a chaperone for CMA, and association with lysosomes. Ectopic expression of an acetylation mimetic K305Q mutant accumulates glycolytic intermediates and promotes cell proliferation and tumor growth. These results reveal an acetylation regulation of pyruvate kinase and the link between lysine acetylation and CMA.
受訪者簡介：
雷群英
教授， 博士生導師
2002年獲複旦大學上海醫學院生物化學與分子生物學專業博士學位。2002至2006年在美國加州大學洛杉磯分校作博士後研究，2006年加入複旦大學。目前研究方向為腫瘤代謝， Hippo-TAZ信號通路，蛋白質翻譯後修飾調控機製及其生理病理效應等。
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（新聞轉載）
美國的《Science》雜誌罕見地同時發表了兩篇複旦大學生物醫學研究院的分子細胞生物學研究室的相關研究人員對乙酰化作用的新機製的最新研究成果，揭示了乙酰化對蛋白質進行修飾以及對代謝通路進行調控的問題，奠定了這項開拓性工作的地位。《Science》評論稱，該研究為開發調控代謝的藥物研究提供了新的思路，為包括腫瘤在內的新的治療手段的發展提供了可能。
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吃素、補充植物酵素能輔助治療癌症（轉載）
美國的Phillip Binzel醫師認為癌症是一種與飲食有關的代謝疾病。
他的病人不論是第一次診斷或轉移的癌症，其存活率都比較高。其中一個重要原因是Binzel醫師要求他的病人吃素及改變飲食習慣，不吃肉，他認為病人已經缺乏胰髒酵素（胰酶）了，不能再吃肉來消耗更多的胰髒酵素。缺乏胰髒酵素，癌症細胞就可以躲過免疫係統的監視。
補充植物酵素是癌症輔助療法之一。可以吃木瓜和菠蘿補充酵素（酶）。免疫學上已證明木瓜酵素和菠蘿酵素會將腫瘤外層溶解。而且，植物含有的蛋白質酵素、脂肪酵素、糖類酵素及超氧歧化酶等這些酵素能幫助分解食物中的蛋白質、脂肪、糖類，減輕胰髒製造分泌酵素的負擔，從而提高免疫力，增強對癌細胞的監視識別和清除能力。其中的超氧歧化酶是抗氧化能力很強的抗氧化酵素，可協助消除自由基，保護細胞免受自由基破壞，防癌抗癌。常見於大麥草、小麥草、西蘭花、甘藍菜等綠色植物中。
酵素（酶）具有清理血液垃圾和提高代謝等作用。人的肝髒、胰髒雖可自行分泌酵素，但是隨著年齡的增長，分泌酵素的能力會逐漸下降，且也會因不良的飲食和生活習慣、汙染、壓力、抽煙、喝酒…等導致人體酵素流失，所以需要藉由外界食物來補充酵素，如常吃木瓜、菠蘿、橘子、山楂、蘋果等果蔬（注意不要吃轉基因果蔬），保持體內足夠的酵素量確保健康，遠離癌症。
